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胰腺癌的早期诊断和治疗进展

作者:曲更宝  宋茂民

文章来源:国际外科学杂志,2017,44(6)

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统恶性肿瘤,发病人群主要为老年人,80%的患者确诊时超过60岁,男女比例为2∶1。中位生存期只有6个月,在发达国家其发病率呈逐年上升趋势。根据美国癌症研究协会的调查,2015年美国新发胰腺癌病例和死亡病例分别约为48 960例和40 560例。

由于胰腺的解剖位置特殊及胰腺癌的生物学特性,其早期往往无特异性症状,多数患者就诊时已属中晚期。手术是唯一可能根治胰腺癌的手段。在美国胰腺癌位列癌症相关死亡的第4位。本文就胰腺癌的早期诊断、治疗方式以及分子生物学进展等若干问题进行探讨,为提高胰腺癌的诊断和治疗水平提供新的思路。

一、胰腺癌的早期诊断

胰腺癌是一种发病隐匿且恶性度高的消化系统肿瘤,其5年生存率不到6%。胰腺癌的发病原因尚不完全明确,通常认为胰腺癌最常见的病理类型——胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDCA)不是直接起源于胰腺导管细胞,而是源于腺泡细胞向导管细胞的转分化,即成熟的腺泡细胞转向分化为导管样细胞。胰腺癌的发病风险与年龄(>50岁)、吸烟、肥胖、2型糖尿病、家族史等密切相关,BRCA2,STK11/LKB1,p16/CDKN2APRSS1基因突变、慢性胰腺炎等也增加胰腺癌患病风险。

按照美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)胰腺癌治疗指南,病理学证据仍是诊断胰腺癌的'金标准'。然而临床工作中病理标本的获取受到胰腺独特的生物学和解剖学特性、患者及家属的意愿以及临床医师技术水平等因素的影响,使得临床上的患者在就诊时往往处于进展期。

二、影像学检查

影像学检查技术手段的进步使早期发现胰腺的微小占位成为可能。胰腺癌诊断的主要技术有CT、MRI、ERCP、内镜超声等。其中,CT、MRI是首选,内镜超声(Endoscopic ultrasound, EUS)可以为CT分期提供补充。


1.超声检查:

由于超声检查操作方便、无创,仍是临床常规检查。近年来EUS以及造影增强EUS的发展使得EUS不仅可灵敏检出小胰腺癌,而且可行细针抽吸活检(Fine-needle aspiration biopsy, FNAB),获得细胞学甚至组织学诊断,具有较高的敏感性和特异性


2.MRI:

MRI相对于CT具有空间分辨率高、对比度好及无辐射等优点。新的MRI成像序列极大地改善了MRI胰腺检查的图像质量,提高了肿瘤与正常组织间的分辨率,使微小病灶的检出成为可能。磁共振胰胆管造影(Magnetic resonanced cholangio-pancreatography, MRCP)的基础是胆管和胰管内的水成像同时抑制其周围结构的信号,可以显示各种病变状态时的胰胆管改变。

与经内镜逆行胰胆管造影(Endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP)相比,MRCP最显著的优点是可以从不同的角度显示整个胰管系统。通过MRCP可获得胰胆管图像,显示胰胆管结构有无病变且无创。而磁共振血管成像(Magnetic resonance angiography, MRA)则可以清楚地显示胰腺周围血管的情况。MRCP与MRA结合对于判断胰腺癌是否侵犯周围血管具有更多意义。一项研究表明,术前进行MRCP与MRA检查对于周围脉管侵犯的判断符合率为89.7%。

来自荷兰鹿特丹大学医学中心的一项最新的研究发现,EUS与MRI相比较,EUS对于实性病灶的显示更好,而MRI能更好地显示囊性病灶,EUS与MRI各有所长。研究建议,在未来的筛查过程中,应结合两者的检查结果综合判断。



3.CT:

CT以其无创、分辨率高和重复检查性好为特点,成为目前胰腺癌的最重要的影像检查手段。增强CT可以为我们提供更多的信息。拥有较高的敏感性和特异性。CT可以较好地显示肿瘤的外形、局部受压情况、胰管、胆总管是否扩张。还可以显示肿瘤与血管、周围脏器的关系,以及腹膜外及周围淋巴结的转移判断,对肿瘤分期及手术是否可行的判断具有重要意义。


4.正电子发射断层显像/X线计算机体层成像:

作为无创检查不仅可以显示脏器或病变的位置、形态、大小等解剖学结构,还可以同时提供相关脏器和病变的血流、功能、代谢等信息,有助于疾病的早期诊断。研究发现,在诊断Ⅱ期胰腺癌方面,解剖性成像技术(如CT、MRI)具有较大的优势;但是对于Ⅲ期(淋巴结转移)和Ⅳ期(远端转移)胰腺癌,功能性显像如18F-FDG PET具有较高的诊断效率。

正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(Positron emission tomography-computed tomography, PET/CT)能有效显示肿瘤的代谢、增生、乏氧和细胞凋亡状态,能精确显示解剖结构,对于肿瘤的诊疗、分期、疗效监控、预后评估等具有十分重要的作用。


三、血液检测指标

目前,许多肿瘤机制相关分子作为临床生物标志物用于肿瘤的早期诊断。CA19-9是胰腺癌的首选肿瘤标志物,作为胰腺癌辅助诊断的一个比较特异和敏感的检测指标,其阳性率达85%~95%。监测CA19-9有助于胰腺癌的病情监测、预后判断。CEA、CA125和CA242等也已用于临床,但是其检测敏感性和特异性仍低于CA19-9。

miRNA在胰腺癌诊断方面也有较好的准确性。miRNA在组织和体液中的稳定性超过蛋白质和mRNA,可以通过手术或超声、CT引导下穿刺活检的肿瘤组织样品进行检测。Bloomston等研究发现,相对于良性胰腺疾病,胰腺癌组织中有miR-21、miR-221、miR-222、miR-181a、miR-181b、miR-181d、miR-155出现上调,miRNA表达的差异与患者预后有密切联系。

四、胰腺癌的多学科协作及术前评估

胰腺癌多学科综合治疗协作组(Multidisciplinary team, MDT)的概念:可通过多学科的会诊解决患者在诊断和治疗中的难题,制订最合理的治疗计划,达到最佳的治疗效果和诊治模式。

基于术前肿瘤与相邻血管的关系、有无远端转移等情况,胰腺癌可分为以下3类:可切除、不可切除(局部晚期或远端转移)和可能切除(肿瘤累及周围结构,R0切除风险高)。其中'可能切除的胰腺癌'是近几年胰腺外科讨论的热点。美国Mehta等在2001年首先提出'边缘可切除'的概念,用来描述CT上肿瘤与门静脉,以及肠系膜上动、静脉关系来判断肿瘤是否为可切除,他们对这部分患者术前采取放化疗使肿瘤降期,为存在部分血管受累的患者创造可以获得肿瘤完整切除的机会,有效地延长了患者的生存期。

2012年,《NCCN胰腺癌临床实践指南》对交界性可切除胰腺癌(Borderline resectable pancreatic cancer, BRPC)的标准定义如下:

(1)原发疾病无远端转移。

(2)肿瘤对肠系膜上静脉(Superior mesenteric vein, SMV)/门静脉(Portal vein, PV)的侵犯存在以下情况之一:肿瘤毗邻挤压SMV/PV,并导致血管管腔狭窄;肿瘤包绕SMV/PV,但未包绕邻近动脉;肿瘤栓子或肿瘤包绕造成短距离的静脉闭塞,但受累血管的近端及远端均存在正常血管,可进行血管切除和重建。

(3)胃十二指肠动脉被包绕一直延伸至肝动脉,并可伴肝动脉短距离的包绕或邻接,但未累及腹腔干。

(4)肿瘤邻接肠系膜上动脉,但是血管受累周径≤180°。

尽管手术治疗对于BRPC在技术上是可行的,但肿瘤阳性切缘的比例无疑也会相应地增加,因此围手术期辅助的放化疗也应受到重视。

五、胰腺癌综合治疗

胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、化疗、放疗以及免疫治疗等。


1.手术治疗:

标准的胰十二指肠切除术是胰头癌手术的经典术式。有经验的医疗中心可以达到病死率<><>

胰腺癌具有很高的淋巴结转移率。Schwarz和Smith回顾性分析了美国监测、流行病学和最终结果数据库中20 631例胰腺癌患者,其中实施外科手术并有病理结果的有2 787例。结果发现,54%的胰腺癌患者存在淋巴结转移。是否扩大淋巴结清扫及联合血管切除一直是胰腺癌手术治疗讨论的热点及争议最为激烈的领域。

日本学者提倡扩大淋巴结清扫范围,目的是尽量减少微转移,避免术后复发。但是来自美国的共识并不赞成扩大淋巴结清扫,因为它并未给患者带来生存上的获益,反而增加了手术时间以及术后并发症。通过数学模型发现只有0.3%的患者可以从扩大淋巴结清扫中获益,要完成这样的前瞻性研究需要入组400 000例患者,而要完成这样庞大的临床试验几乎是不可能的。

前哨淋巴结是原发肿瘤区域淋巴引流的第一站,其是否存在转移可以部分预测区域淋巴结的状况。Ohta等提出,第13组淋巴结可视为胰头癌的前哨淋巴结。来自上海复旦大学的研究发现,胰头癌淋巴转移具有特殊规律(包括从第13组经第l4组转移至第16组),可以针对胰腺癌转移高发的淋巴结进行针对性地清扫(胰头癌:清扫范围包括第13、14、12、8、16组)。


2.胰腺癌化疗:

自20世纪90年代吉西他滨单药疗效得到肯定以后,关于胰腺癌的化疗方案的研究逐步有了进展。从单药氟尿嘧啶(Fluorouracil, 5-FU)至吉西他滨,再到吉西他滨联合厄洛替尼的两药联合化疗,直至2010年FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂)方案地位的确立

英国利物浦大学Neoptolemos等报道了国际多中心三期随机临床试验ESPAC-4研究的终期试验结果。该研究对比了胰腺导管癌患者术后采用吉西他滨单药方案与吉西他滨联合卡培他滨联合方案对总生存及无复发生存的影响。

研究结果显示,联合化疗组提高了患者的总生存期,达2.5个月,5年总生存率达到28.8%。胰腺癌的辅助治疗逐渐走向规范化。最近关于新药S-1(是一种口服氟尿嘧啶药物)以及白蛋白结合型紫杉醇的研究也取得了一定的进展。来自日本和中国的GEST研究对比了吉西他滨与S-1分别单独应用与联合应用的疗效。共入组834例不可切除的进展期胰腺癌患者,中位生存时间:吉西他滨组为8.8个月,S-1组为9.7个月,吉西他滨与S-1联合应用组为10.1个月。结果表明,S-1单药化疗疗效优于吉西他滨

在日本S-1已经代替吉西他滨成为标准化疗方案。一项来自美国德克萨斯大学的研究对比了术前接受新辅助化疗和直接手术治疗胰头腺癌患者的总生存。

结果表明,术前新辅助化疗可以使潜在可切除胰头腺癌患者生存获益,为胰腺癌新辅助化疗提供了有利证据。但是有关新辅助化疗的临床数据还很少,其疗效尚存在争议。新辅助治疗确实会使BRCP患者获益,提高R0切除率。但是新辅助治疗也存在使一部分患者延误手术时机的风险,且目前尚无随机对照临床试验证明新辅助化疗较辅助化疗的优势。因此,我们建议只对BRCP患者采用新辅助化疗,必要时辅助术前放疗。




3.胰腺癌放疗:

胰腺癌患者在术后病理显示,切缘残存癌细胞或者存在淋巴结转移时,需要辅助放疗,以对原发肿瘤部位及其淋巴引流区域进行控制。胰腺癌总体上对放化疗均不敏感,预后不良。三维适形放疗、立体定向放疗技术等有更好的靶区剂量聚焦性,能明显减少胰腺周围正常组织的损伤风险。图像引导下的放疗提高了治疗的准确性。


六、展望

尽管在过往10年中,靶向治疗为多种肿瘤的治疗带来了曙光,如在乳腺癌领域,靶向治疗已然成为HER2过表达患者的标准治疗方案。我们对胰腺肿瘤生物学的理解也有了长足的进步,但至今还没有发现能够成功转化为更好疗法的治疗靶点,这也是胰腺癌仍然是病死率最高癌症的原因。

循环血液肿瘤细胞检测及免疫疗法也逐渐引起人们的重新认识。将免疫治疗与其他治疗相结合可能极大地提高患者的生存率。相信随着胰腺癌发病机制研究的逐步深入,胰腺癌的综合治疗一定有助于改善患者的预后。

参考文献【略】

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