胡夕春教授：乳腺癌内分泌治疗的原发和继发耐药的处理策略

整理：Cathy

来源：肿瘤资讯

2016年10月22日，上海。金秋十月，近日接连的大雨席卷黄浦江畔，清晨伴着淅沥小雨，来自全国各地的肿瘤界精英在浦东世博中心汇聚一堂，聚焦乳腺癌治疗的最新研究和进展。开场就迎来了复旦大学肿瘤医院肿瘤内科主任胡夕春教授进行了乳腺癌内分泌治疗的原发和继发耐药的处理策略进行了汇报。

对于激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗，内分泌治疗的地位不容忽视。内分泌治疗的现状是：一线治疗的PFS10-14个月，二线5个月，三线约3个月，有人数年无进展，有人首次评估就PD，如何进行针对内分泌耐药人群个体化的内分泌治疗尤为重要。

对于早期乳腺癌耐药性的判定：原发性内分泌耐药是指辅助内分泌治疗不足2年就出现复发转移；继发性（获得性）内分泌耐药是指辅助内分泌治疗超过2年其结束12个月内出现复发转移。

对于转移性乳腺癌一线耐药性的判定：原发性内分泌耐药，内分泌治疗3个月内PD；继发性内分泌耐药，对超过3个月或超过6个月，分别为不获益或获益两种。

这些定义中存在一些问题：停药后的进展如何来判定？二线或二线以后的内分泌治疗如何判定？我国化疗后的内分泌维持治疗中的PD如何判定？内分泌耐药性针对的是既往药物，对将要使用的药物没有任何价值，特别强调最近一次内分泌治疗的有效性。

大家熟知的CONFIRM研究，对于辅助治疗结束1年以内或接受晚期一线内分泌治疗失败的乳腺癌患者，氟维司群500mg优于250mg，前线治疗危他莫西芬者获益更大。II期FIRST研究及进一步的III期FALCON研究（FALCON结果详见【2016 ESMO】重磅！乳腺癌治疗FALCON研究结果发布），证实氟维司群500mg对继往未经内分泌治疗者的获益，但其一线应用受到CDK联合治疗的挑战。（PALOMA-2主要结果详见【ASCO 2016】PALOMA-2：CDK4/6抑制剂palbociclib联合来曲唑治疗有效！）

最近内分泌治疗的有效性，决定是否继续内分泌治疗。对于原发性耐药患者或者最近一次内分泌治疗不获益的患者，不推荐继续选择单纯内分泌治疗。单药内分泌治疗，以氟维司群500mg最佳，优势在于继发性耐药。

随着新药研究及新的肿瘤发生机制的探索发现，联合靶向治疗，如抗HER-2治疗，mTOR抑制剂以及CDK4/6抑制剂的联用是否能改变内分泌治疗的传统理念？分别有临床试验来证实上述的假设。

TAnDEM研究比较了曲妥珠单抗+阿那曲唑，优于阿那曲唑单药治疗，PFS5.6个月vs3.8个月（HR=0.62；p=0.006）。

BOLERO-2研究在ER+Her-2-的非甾体AI治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者中入选了辅助治疗期间获结束后12个月内复发的或晚期治疗期间获结束后1个月内疾病进展的患者，对比依维莫司+依西美坦vs安慰剂+依西美坦，结果显示，中心评估PFS 11个月vs4.1个月（HR=0.38，p<>PIK3CA突变可在AI耐药患者筛选出Buparlisib的获益人群。

PALOMA3试验是一项氟维司群联合/不联合Palbociclib治疗绝经前/后激素受体阳性、Her-2阴性接内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌患者的双盲、III期临床研究。该研究方案是：入组了521例晚期乳腺癌HR阳性、Her-2阴性绝经前、后或围绝经期的内分泌治疗发生进展，接受过<=1次的化疗方案。根据内脏转移、对既往激素治疗敏感、绝经前vs后进行亚组分析，试验组发生中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、乏力、恶心等不良反应，多数为2级以下，3级以上毒副反应发生率主要为中性粒细胞减少。主要终点pfs 9.2个月vs="" 3.8个月（hr=""><>

最后，胡教授指出，解决耐药性的办法：

1. 临床上耐药，有希望用FES明确复发转移灶的HR状态；

2. 检测复发转移灶的HER-2状态非常必要，尤其是临床和病理不符合时；

3. 检测ESR1的突变，仍需进一步研究。

4. 靶向治疗联合内分泌治疗，应该与是否存在激活的靶点有关，抗Her-2治疗是阳性结果，但和化疗联合疗效更好；

5. mTOR抑制剂联用时，ctDNA的PIK3CA突变更有预示意义；

6. CDK4/6抑制剂联合氟维司群显著改善内分泌治疗发生进展的HR阳性/Her-2阴性的晚期乳腺癌患者的PFS，Palbociclib的临床益处与ctDNA的PIK3CA突变无关。

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