来源：肿瘤资讯
不明原因的发热（FUO）是内科医生一直面临的一个巨大挑战。及时找到发热的原因并正确处理非常重要，但也非常困难。即使医学已经相当发达的今天仍有四分之一的发热患者经过住院检查始终难以明确病因。
FUO的定义和病因
FUO的经典定义是1961年Petersdorf和Beeson提出：发热持续3周以上，多次测体温超过38.3℃，经过至少1周深入细致的检查仍不能确诊。
根据Petersdorf和Beeson当时文章报道的结果，导致FUO的病因主要包括感染性疾病、肿瘤性疾病、结缔组织病、其他疾病和病因未明者，具体比例见下图，目前也一直沿用这一比例。
图片来自复旦大学华山医院翁心华教授讲课PPT
FUO在中性粒细胞减少的癌症患者中很常见，发热可能是患者出现感染的唯一症状。欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）曾在发热并粒细胞缺乏（FN）患者中评估抗感染的治疗效果，发现在发热的患者中能找到病原学证据的仅有43%，但经验性抗细菌治疗的总体有效率却为78%，这表明大多数FN患者出现FUO实际上是隐匿性的细菌感染。
经验性抗细菌治疗的概念自1971年由Schimpff等人提出后迅速成为FN患者最佳的治疗典范，自那时起地位从未被撼动。这不仅仅是因为这种治疗策略有效，且对患者的预后也会产生重大影响。
当时，针对FUO患者进行广谱的经验性抗细菌治疗其实与指南是相违背的。然而，临床医生需要考虑到中性粒细胞缺乏患者一旦出现菌血症，出现发热后数小时内就可能会死亡。这可能是大家为什么接受这种非正规治疗方法的原因。
FUO的经验性治疗
涉及到FUO经验性抗细菌治疗的具体问题不在本次讨论的范围内。但美国感染病学会（IDSA）和美国临床肿瘤学会（ASCO）和其他一些科学组织都制定了相关指南。
这些指南会定期更新。到目前为止，早期经验性抗细菌治疗的概念仍然被广泛接受，甚至还扩大到其他一些情况，如尽管给予了经验性抗细菌治疗，但中性粒细胞缺乏患者仍持续出现FUO。早在1982年，Pizzo等人就发现这部分患者出现隐匿性真菌感染的风险很大，如果不治疗死亡率很高。
因此，在已经使用很强的抗细菌治疗情况下，患者仍出现持续FUO，就需要考虑早期经验性抗真菌治疗。但这一概念也被挑战过，在没有明确病原学证据情况下就进行抗真菌治疗是不妥的，因为抗真菌药物本身毒性就很大，且昂贵。什么样的治疗策略是最佳的，目前为止还没有定论，但有研究支持高危FN患者经验性治疗更获益。
粒细胞缺乏癌症患者如何预防发热？
药物预防
相当一部分癌症患者出现中性粒细胞缺乏并发热与使用化疗药物有关。因此，化疗的患者使用抗菌药物防止FN的出现也并不奇怪。早期的时候，使用最多的预防性抗菌药物是复方新诺明，但耐药问题迅速限制其使用。
最近，喹诺酮类药物被用于化疗后FN的预防。荟萃分析结果显示，这种抗菌预防可减少粒细胞缺乏癌症患者感染和感染相关死亡的发生，但一旦出现耐药，可能也会对其他广谱抗生素耐药。需要强调的是，预防性使用喹诺酮类药物对高危FN患者获益明显，如接受治疗的急性白血病或接受造血干细胞移植患者；对于低位FN患者，预防性抗菌治疗效果不是很明显。基于上述原因，最近ASCO指南建议临床医生预防性抗菌治疗仅限于高危FN患者。
而其他一些指南直接建议避免使用喹诺酮类药物预防FN。首先，喹诺酮类药物最终会耐药，导致治疗无效，复发新诺明就是个很好的例子。其次，多重耐药后出现菌血症的细菌将会更强，这会给治疗带来新的麻烦。不再使用喹诺酮类预防似乎更理性一点。
预防真菌感染
有研究结果表明：接受化疗的急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征患者，预防因侵入性真菌感染引起的发热，泊沙康唑较氟康唑或伊曲康唑更有效，并能提高总生存期，泊沙康唑组患者发生侵袭性曲霉病的几率显著减少。同时也需要注意耐药性问题，虽然目前没有出现唑类耐药的情况，但用泊沙康唑预防的患者还需密切监测。
使用G-CSF预防感染
除了药物预防，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）也可用于化疗期间FN的预防。G-CSF可减轻粒缺的严重程度并缩短粒缺时间、降低FUO的发生率，因此也可降低感染相关的死亡率和住院频率，特别是接受化疗FN发生率>20%的患者。
EORTC指南支持FN发生率>20%的患者使用G-CSF，但如果患者>65岁或有严重合并症的，低危患者（FN发生率10%-20%）也应该考虑使用G-CSF。使用G-CSF是否能预防侵袭性真菌感染的发生还不清楚。恶性血液肿瘤密集化疗或自体造血干细胞移植后往往或长期出现中性粒细胞缺乏，这时候应该常规应用G-CSF。
相反，由于增加了严重GVHD的风险和移植相关死亡，异基因造血干细胞移植后通常不使用G-CSF。这些因素或许可以解释为什么G-CSF是否能预防侵袭性真菌感染很难评估。
PET-CT的作用
对于FUO诊断不明确的时候，PET-CT检查可以帮助诊断。事实上，PET-CT最多可以定位病变部位，对病因的诊断毫无帮助。
其他一些辅助检查
CRP和降钙素原水平是反应感染的指标，对FUO的诊断也有一定帮助。但不能仅仅通过这两个指标来判断FUO到底是感染性因素还是非感染性因素，并不能取代病原学检查。此外，骨髓和肝脏活检在FUO的诊断中也其他很重要的作用。
来源：Fever of unknown origin in cancer patients
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