杨世忠教授：以外科根治为核心的局部进展期肝癌综合治疗策略

局部进展期肝癌，也就是我们俗称的“晚期肝癌”，在门诊就医的肝癌患者中占了一半以上。局部进展期肝癌主要表现为肝癌合并门静脉或者肝静脉的癌栓。当肝癌合并癌栓时，对患者进行转化治疗，有助于提高疗效，改善预后。目前，肝癌合并癌栓的转化治疗有哪些进展？临床上有哪些比较好的经验？

1月20日 “肝癌在线”第四十一期邀请清华大学附属北京清华长庚医院杨世忠教授分享《以外科根治为核心的局部进展期肝癌综合治疗策略》，肝胆相照特整理成文，以飨读者。

肝脏静脉系统癌栓的流行病学：发生率高，预后差

肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统，尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT），其发生率达44%-62.2%，一旦出现PVTT，短时间内可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹腔积液。肝癌合并PVTT，中位生存时间仅为7.2个月，远低于不合并PVTT患者的35.2个月。

肝静脉癌栓（HVTT）的发生率在1.4%-4.9%，可继发出现肝功能衰竭、肺栓塞、心脏填塞、肺转移等，不进行治疗的患者中位生存时间仅为3个月。生物学特性方面，HVTT发生通常晚于PVTT，其预后稍好于PVTT，更常见的情况是同时合并HVTT与PVTT。

肝脏静脉系统癌栓的治疗策略：缺乏国际共识，东西方差异大

来源BCLC分期（欧洲,2021）

中国原发性肝癌诊疗指南（2022版）肝癌治疗路径图

肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗路径图

来源肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2018年版）

TACE：经导管肝动脉化疗栓塞术；HVTT：肝静脉癌栓；IVCTT：下腔静脉癌栓

肝癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓治疗路径图

来源肝细胞癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2019版）

分析相关指南差异后发现，东西方在合并PVTT的肝癌治疗策略上观念迥异：东方（包括中国、日本等）对于手术治疗更加积极，侧重外科为主的综合治疗，而欧美主张系统治疗，排除外科手术。

 

复习文献，日本一项研究显示，伴有门静脉一级分支的PVTT患者接受手术切除预后更佳，2000年-2007年，研究纳入了6474例伴有PVTT的HCC患者。其中，2093例患者接受了切除，4381例患者接受了其他非手术治疗^[1]，手术患者的生存时间明显优于非手术治疗的患者。

接受手术切除的患者生存率更高

我国东方肝胆医院针对门静脉癌栓做了评分系统^[2]，即对于程氏分型Ⅰ型和Ⅱ型和PVTT患者，可通过以下公式计算评分：

EHBH-PVTT评分=总胆红素（＜17.1μmol/L=0，≥17.1μmol/L=1）＋AFP（＜20μg/L=0，≥20μg/L=2）＋肿瘤直径（＜3cm=0，3～5cm=1，＞5cm=2）＋卫星灶（无=0，有=1）。

 

研究发现，EHBH-PVTT评分≤3分的患者手术治疗的效果优于非手术治疗；EHBH-PVTT评分＞3分的患者手术治疗及非手术治疗后的预后无明显差异^[2]。因此建议，若PVTT的延伸范围不超过门静脉一级分支（程氏分型Ⅰ型和Ⅱ型）、患者肝功能和全身情况许可，此时肝癌及受累的门静脉可同时一并切除达到根治目的。

肝癌合并癌栓的新辅助治疗/转化治疗

对于合并大血管侵犯的局部进展期肝癌，传统的介入治疗（TACE）是常用的降期手段，既往研究提示约有20%的患者经TACE治疗后转化为可手术；TACE降期后接受手术治疗，患者5年存活率可达到25%-57%，部分患者甚至达到更为长期的治愈^[3]。近3年来，新型靶向药物和免疫治疗药物开始进入临床，无论新辅助治疗还是转化治疗，都有了更多的选项组合。

①术前新辅助TACE：有助于延长生存期

一项320例诊断为可切除肝癌合并门脉癌栓的研究显示，手术前接受TACE并进行手术患者（mOS=28.3，n=85）与直接手术组（mOS=11.2，n=205）相比，生存期得到显著延长。经亚组的分析发现：门脉癌栓（PTVV）I/II型的肝癌患者，经TACE治疗后再手术切除，生存时间明显延长；程氏Ⅲ型的门静脉癌栓患者，无论是否行术前TACE，患者生存时间无显著差异^[4]。

Arm1：直接手术组（n=205）;

Arm2：术前TACE治疗组（n=115）;

Arm2a：术前TACE＋手术组（n=85）;

Arm2b：术前TACE＋未行手术组（n=30）。

②转化治疗：HAIC＋索拉非尼有助于实现转化切除

 

一项开放、随机临床研究，共入组247例合并PVTT的HCC患者，按1:1随机分配至索拉非尼＋HAIC组（SoraHAIC组）或索拉非尼单药组。SoraHAIC组有16例（12.8%）患者因降期接受根治性手术切除，其中3例患者达到病理完全缓解^[5]。

③新辅助放疗：可切除肝癌合并PVTT，先行放疗后手术，显著生存获益

一项随机、开放、多中心、对照研究^[6]：

3DCRT：三维适形放疗

研究表明：三维适形新辅助放疗能够显著改善肝癌伴门脉癌栓患者的总生存期（OS）和无复发生存期（DFS）。

新辅助放疗可显著改善肝癌伴PVTT患者的OS和DFS

④真实世界研究：TKI联合PD-1，将初治不可切除肝癌降期 

联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和PD-1抗体对晚期肝细胞癌（HCC）有较好的抗肿瘤作用。

 

上海复旦大学附属中山医院进行了一项真实世界研究^[7]，以探索在初治不可切除的晚期HCC患者，联合治疗后再行手术治疗的可行性。

 

研究结果：联合治疗后11例（18.3%）患者转为可切除的HCC，其中，2例仍在接受免疫相关不良事件的治疗，9例在2020年1月接受了肝切除术。

 

解放军总医院卢实春教授牵头的另一项转化治疗临床研究^[8]，入组39例患者，其中35例接受了靶向和免疫的联合疗法（原发性HCC n=31，局部治疗后复发n=4），其中30例合并PVTT，2例合并肝静脉癌栓，3例同时合并PVTT和HVTT。共有33名患者是可评估的，基于影像学的转化成功率为42.4%（14/33）。

术后辅助治疗：缺乏共识，仍在探索

合并PVTT或者HVTT的局部进展期肝癌患者即使进行了手术切除，术后复发率仍然较高，术后辅助治疗有助于改善患者预后。近年来，PVTT手术切除后辅助治疗的方法，主要包括辅助性放疗、辅助性TACE、辅助性肝动脉灌注化疗或系统治疗等。

①术后放疗明显延长PVTT患者生存期

一项术后辅助性放疗的前瞻性随机对照研究，共纳入52例肝癌合并PVTT的手术患者，结果显示，术后放疗较对照组可明显延长患者无瘤生存期和总体生存期［（9.1±1.6）个月比（4.1±0.5）个月，P=0.001；（18.9±1.8）个月比（10.8±1.3）个月，P=0.005］^[9]。

 

②术后辅助TACE为PVTT患者带来生存获益

 

一项单中心随机对照研究^[10]，纳入了104例肝癌合并PVTT患者，随机分为术后辅助性TACE组（51例）及空白对照组（53例）。结果显示，术后辅助TACE组的mOS为13个月，5年生存率为21.5%，明显高于对照组的9个月和8.5%（P=0.009）。

 

③HAIC辅助治疗提高PVTT患者的生存期

 

一项回顾性研究^[11]纳入日本22个中心共400例接受手术治疗肝癌合并PVTT患者，分为术后辅助性肝动脉灌注化疗组（134例）及对照组（266例），结果发现，术后肝动脉灌注化疗组的无进展生存期及总生存期分别为9.3个月及28.1个月，而对照组仅为5.4个月和18.7个月。

 

另外，靶免联合治疗在术后的辅助性应用也在临床探索中。

个体化的外科综合治疗探索

病例1：

 

男，58岁，慢性乙肝病史10年，发现肝占位1月。

 

诊断：肝细胞癌（CNCL Ⅲa期）；慢性乙肝；ICG-R15：8.6%。

肿瘤侵犯肝左静脉和肝中静脉，门静脉左支主干内癌栓形成

治疗经过：放疗＋索拉非尼。

放疗后，AFP下降至接近正常水平

图片来自报告幻灯

行左半肝切除术。切除后病理标本见肿瘤坏死超过90%，癌栓萎缩，部分细胞仍有活性。

 

病例2

 

男，52岁，发现肝占位1月。

诊断：肝细胞癌伴肝右静脉癌栓（CNLC IIIa期，巨块型）；肝炎后肝硬化；慢性乙肝；ICG-R15：11.2%。

治疗前影像学评估：右肝巨块型肝癌伴肝右静脉癌栓

转化治疗后影像学评估：肿瘤显著缩小，肝右静脉癌栓消失

治疗经过：

如直接切除右半肝，剩余肝体积占标准肝体积43%，ICG-R15：11.2%，所以右半肝切除后患者存在发生肝功能失代偿的风险。基于此先行放疗联合靶免治疗，综合治疗后肿瘤原发灶明显缩小，肝右静脉癌栓消失，之后行右半肝切除。术后病理显示，肿瘤大小7*3.5*3.2cm，中分化，肿瘤90%已坏死。

持久美兰染色引导的右半肝切除

参考文献

[1]. JHepatol 2016 Nov;65(5):938-943.

[2].Henatology 2019 May;69(5):2076-2090.

[3]. LiuK, McCaughan GW. Expert Opin Pharmacother. 2018;19(11)1167-1170.

[4]. ShiM et al. Eur Radiol 2016 Jul;26(7):2078-88.

[5]. ShiM et al. JAMA Oncol. 2019;5(7):953-960.

[6]. Xubiao Wei, et al. Neoadjuvant Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Resectable Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Tumor Thrombus: A Randomized, Open-Label, Multicenter Controlled Study. Jornal of Clinial Oncology. July 2019.

[7]. 孙惠川,et al.ASCO 2020. Publication Only e16690.

[8]. 卢实春等. 2020ESMO-ASIA 174P.

[9]. 程树群, 孙居仙. 肝癌合并门静脉癌栓的诊治进展. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(5): 513-518.

[10]. PengBG, He Q, Li JP, et al. Adjuvant transcatheter arterial chemoembolizationimproves efficacy of hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma andportal vein tumor thrombus.Am J Surg, 2009, 198(3): 313-318.

[11]. JHepatobiliary Pancreat Sei. 2018 Sep;25(9):395-402.