自分泌干扰素通路对胶质瘤细胞免疫逃避的影响

脑胶质瘤具有侵袭性生长、损害机体免疫功能和抵制凋亡等特点，高级别胶质瘤对放疗、化疗不敏感，治疗预后差。既往研究显示，胶质瘤中存在胶质瘤干细胞（glioma stem cells，GSCs），参与胶质瘤的生长、侵袭等过程。干扰素（interferons，IFNs）是一种细胞因子，能够影响造血干细胞的增殖、分化及免疫等功能，并可能对胶质瘤干细胞发挥类似的作用。瑞士苏黎世大学的Manuela Silginer等发现胶质瘤细胞存在IFN信号通路，并证实IFN信号通路的活化起抑制机体抗胶质瘤的免疫活性作用，该研究结果发表在2017年10月的《Neuro-Oncology》上。

 

作者发现在胶质瘤初始细胞（glioma-initiating cells，GICs）的T-325和ZH-161细胞系中，存在高表达的粘液病毒耐受蛋白A（myxovirus resistance protein A，MxA），即一种IFN信号通路活化标记物。采用生物信息学分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库和免疫组织化学检测显示，随着脑胶质瘤WHO病理学分型级别的增高，MxA的表达逐渐增强；在胶质母细胞瘤中，MxA的表达最高。高MxA表达的患者，生存时间更短（图1）。

 

图1. TCGA数据库分析显示，随着胶质瘤WHO病理学分型级别增加，MxA的表达量显著上调，不同表达量MxA的患者生存时间有统计学差异（P<>

作者首先发现GICs中存在IFN受体（interferon-α/β receptor，IFNAR）及其配体IFN-α、IFN-β的表达。沉默GICs中的IFNAR或IFN-α、IFN-β表达后，MxA的表达量显著下降，说明GICs中MxA的表达受到自分泌IFN信号通路调控，也证实GICs中存在自分泌IFN信号通路。IFNAR基因沉默后，胶质瘤细胞凋亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）和主要组织相容性抗原复合物（major histocompatibility complex，MHC）分子表达下调（图2、3），免疫细胞对胶质瘤细胞的特异性杀伤作用增强，证明自分泌IFN信号通路可能具有降低机体抗胶质瘤的免疫活性作用。

图2. 在T-325和ZH-161细胞中，沉默IFNAR基因后，MHC分子表达下调。

图3. IFNAR基因沉默后，胶质瘤细胞特异性凋亡水平下降。

综上所述，GICs可能通过自分泌IFN通路与其微环境的相互作用，改变细胞表面免疫相关分子的表达状况，从而逃避机体抗胶质瘤的免疫作用，为胶质瘤免疫逃避机制研究提供新的思路。值得注意的是，在沉默IFNAR基因后，MHC分子表达下调，但并未引起其他淋巴细胞活化配体，如自然杀伤细胞2D亚群配体（natural killer group 2D ligand，NKG2DL）表达水平的变化。因而，干扰素抑制剂对机体抗胶质瘤的免疫功能的临床效果，可能受到肿瘤细胞系的选择及肿瘤微环境的制约，需进一步探究。

（中南大学湘雅医院张越琦编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）