编者按：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球尤其我国的严重公共卫生问题，乙肝临床治愈（功能性治愈）是临床热点话题。3月25日至26日，由中国医药卫生事业发展基金会主办的第二届中国肝病创新论坛在北京举行。会上，大会主席、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授为大家梳理了当前国内外乙肝功能性治愈新药临床研究的总体进展情况、关键临床研究结果和部分功能性治愈新药的研发现状。《国际肝病》特别邀请贾继东教授，围绕肝病创新、慢乙肝功能性治愈新药研发难点与进展等话题，分享观点并进行展望。
国际肝病
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《国际肝病》：对于肝病创新，您是怎样理解的？您觉得应该遵循什么样的思路、并且从哪些方面去着重发力？
贾继东教授：肝病创新广义上包括临床诊疗与科研，这次会议我们主要关注的是新药研发领域。新药研发涉及很多方面，包括前期科学发现和研发阶段，中期的临床试验阶段是最关键的环节，任何新药经过前期的体外和体内研究后，都要经过临床试验才能证明是否真正有效，最后通过药物评审和监管部门的审批才能上市应用。
所谓的肝病新药创新，就是要求上述每个阶段都进行创新。首先，需要有原始的、真正的科学发现，否则就不可能有真正的新的治疗靶点，也就不可能找到有效的药物分子。其次，有了科学发现，还需要通过科学、合理并有创造性的临床试验，尽快证明其是否具有临床疗效。临床试验非常关键，对研究人员的要求很高。研究人员除需具备丰富的临床经验外，还需要具备临床试验相关的专业知识和专业技能，同时还需要有不断提升的创新能力。最后，监管和审批环节也需要创新，使得监管标准对于新药研发起到更好的引导和指导作用。
本次肝病创新论坛的总目标，正是希望能加速肝病创新药物尽快完成研发和上市。
《国际肝病》：实现慢乙肝功能性治愈（临床治愈）有哪些难点？有观点认为实现慢乙肝治愈需要考虑联合用药，您对此如何评价？
贾继东教授：乙肝病毒生命周期及其涉及的免疫机制非常复杂。目前已有很好的抗病毒药物，经过治疗后，患者的病毒DNA水平能降得非常低，组织学的改善也很明显，包括减轻肝纤维化和肝硬化程度，减少肝细胞癌的发生，降低病死率，改善生活质量，因此需要长期用药。但要实现功能治愈或临床治愈，也就是在停止治疗的情况下实现血液中HBsAg转阴还是很困难，也是当前未满足的临床需求。而要实现慢乙肝完全治愈就更困难，需要达到清除cccDNA、整合DNA以及恢复机体对HBV特异性免疫功能。
实现HBsAg清除的难度很大。首先，乙肝病毒感染的肝细胞核内cccDNA的持续存在，可导致慢性HBV感染的持续，而现有药物如核苷（酸）类似物和干扰素均很难到达细胞核内将其彻底清除。其次，即使实现了对肝细胞核内的cccDNA清除，整合到人体细胞基因组中的HBV DNA片段，仍有可能表达分泌HBsAg。从已有和在研药物的临床数据表现来看，单一药物可能很难实现大范围乙肝患者人群的临床治愈。
使用针对不同靶点的不同作用机制药物进行联合治疗，有可能会实现更有效的病毒抑制和乙肝HBsAg的降低。例如，将干扰病毒生命周期的药物跟调节机体免疫的药物进行联合应用，或可以实现慢乙肝的临床治愈。具体而言，第一阶段，通过抗病毒药物治疗降低病毒的DNA载量；第二阶段，同时或序贯针对病毒生命周期靶点的药物，将病毒的抗原，特别是HBsAg降下来；第三阶段，通过免疫调节药物，恢复针对乙肝病毒的特异性免疫功能或者全身的非特异免疫功能，使病毒从体内彻底清除。
以上三个环节联合应用，可能会达到比较好的效果。遗憾的是，目前还缺乏疗效较好的调节机体免疫功能的药物或疗法，所以实现慢乙肝临床治愈还存在较大困难。未来如果能发现更好的免疫调节药物，那么在前两个阶段基础上联合治疗是有可能实现临床治愈的。
《国际肝病》：目前国内以功能性治愈为目标的新药研发有哪些重要进展？还存在哪些挑战？
贾继东教授：目前全球在研的全新作用机制乙肝新药众多，通过不同作用机制靶向乙肝病毒的各个生命周期，如阻断HBV进入肝细胞的病毒进入抑制剂、干扰病毒衣壳组装的核衣壳组装调节剂等，都取得较快进展；一些在研的免疫调节剂也能在小样本人群、经过高度选择的优势人群中取得比较好的效果。这些进展都让我们看到了乙肝功能性治愈的希望。但由于病毒生活周期非常复杂，病毒和人体免疫系统之间的相互作用也非常复杂，所以现在仍存在很多未知，仍有很多环节并没有彻底搞清楚。
如何应对上述挑战？一方面，我们仍需要在基础研究方面持续发力，发现更多、更关键的靶点，从而能设计出更有针对性的分子；另一方面，希望能够尽快通过智慧、合理、规范的临床试验，高效率地探索不同药物的组合方案，使一部分患者首先实现功能性治愈，再逐渐扩大获益人群。这是一个逐渐发展的过程，任何药物都不可能一蹴而就。这既符合我们的认知规律，也符合事物客观发展规律。
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