世界进入21世纪时，1978年7月25日出生的“试管婴儿”布朗已经长大成人，在英国过着普普通通的平静日子。她在2004年结婚，随后生育两个自然受孕的健康儿子。
在布朗的身后，通过体外受精出生的人口数目已经多达百万计。爱德华兹当年饱受诟病的技术手段不仅为难以自然受孕的夫妇造福，越来越多能够自然受孕的夫妇也主动选择体外受精。这样他们有机会通过胚胎植入前基因检测筛选、排除有遗传缺陷的“不合格”胚胎，方便地实现下一代的优生优育。
不过也有少数夫妇即使有体外受精的帮忙仍然屡屡失望。美国有一位名叫奥特（Maureen Ott）的妇女尝试体外受精长达七年还是未能成功怀孕。她和丈夫以及他们体外受精胚胎的基因都很正常，但胚胎的细胞总会很快停止分裂而死亡。眼看着即将超出生育年龄，奥特不得不四处求医。一位医生为他们大胆实验，从另外健康女性捐献的卵子细胞中抽取少量细胞质注入奥特夫妇的受精卵。九个月后，他们幸福地抱上曾经望眼欲穿的女儿。
显然，捐献者的细胞质为奥特的受精卵恢复某种生命的“活力”，使其得以正常发育。信息传开，美国各地的生育诊所纷纷效仿，以同样的手段协助几十对难以怀孕的夫妇梦想成真。可是好景不长，美国食品药品监督管理局很快发文叫停。这个助孕方法跨越了美国政府在1970年代末划定的人类不得干预生殖遗传的红线。
卵子是生殖细胞，属于红线另一边的禁区。不过奥特的医生取用的只是细胞质，并没有涉及深藏在细胞核内的DNA。细胞核外的细胞质是繁忙细胞工厂的所在，那里有着作为临时信使的RNA分子和五花八门的蛋白质及其它有机、无机分子。它们不至于为奥特的受精卵带来捐献者的遗传信息。然而，真核生物的细胞之中还藏有一个非常微妙而惊人的秘密。
化学家拉瓦锡在18世纪末认识到生命的活力来源于生物体内的“燃烧”，即氧化反应。及至19世纪中叶，生物学家对细胞内部的燃烧过程的认识逐渐进入分子层次。一种叫做“线粒体”（mitochondrion）的微小组织在糖分子与氧分子结合的氧化反应中制造出大量腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate）。这些被简称为“ATP”的有机小分子在细胞里漫游，为其中各种物理和化学过程提供所需的能量。线粒体因而被称作“细胞的发电厂”，ATP就是它们输出的“电”。如果没有足够的ATP，细胞工厂会因为失去能源供应而停止运行，细胞也就不可能继续履行自己的职责。奥特的受精卵没能分裂生长正是因为其中的线粒体失效，无法提供所需的ATP。当医生为其注入来自他人的细胞质时，健康的线粒体随之而来，加入生产ATP的行列。那颗受精卵即刻获得能量，恢复正常的生长发育。
不过线粒体不是一般的有机分子。生物学家很早就注意到它们外形上像细菌，有时也能像细胞一样自我分裂、复制。他们曾经猜测它们可能原来就是独立存活的细菌，在真核生物出现时被后者更大的细胞吞并，逐渐演化出今天的共生共荣状态。这个匪夷所思的想法直到1960年代才得到证实。分子生物学家发现线粒体中的确含有DNA分子，携带着自身的遗传信息。测序结果表明这些DNA果然与常见细菌的DNA同根同源。
于是，真核生物拥有的DNA不只是细胞核内染色体中的基因组，还应该加上线粒体里那一小撮。这些游离在细胞核之外的DNA会随着母体的卵子细胞传送给后代，构成遗传信息的一部分。它们也会发生突变，导致相应的线粒体无法生产ATP。奥特的卵子细胞便是这样失去“活力”，在获得外援之后立刻起“死”回生。但是，当医生注入来自他人的细胞质时，奥特的卵子细胞获得的不仅是发电厂，还同时获取发电厂自带的设计蓝图，即线粒体中的DNA。于是，奥特的女儿继承的不仅是父亲精子和母亲卵子细胞核中的DNA，还包括来自细胞质捐献者的线粒体DNA。以DNA的传承而言，她有一个父亲和两个母亲，是一个“三亲婴儿”¹。
奥特在接受这个大胆的助孕手段之前已经从医生那里得知生产三亲婴儿的可能性，但她和丈夫没有被这个耸人听闻的称号吓阻。那些来自“第三者”线粒体的基因与分别提供精子和卵子的父母的相比微乎其微。它们也只涉及细胞内部发电厂的基因，不会让一个本该是黑眼睛黑头发的孩子长出金发碧眼。在奥特之后，众多夫妇也都毫不迟疑地接受这个协助怀孕手段，没有觉得心理障碍。只是按章办事的美国政府机关不得不出手阻扰。这个方法将第三者的遗传基因加入亲生父母的受精卵，人为地改变人类基因库，触犯基因治疗中不可逾越的红线。
十多年后，杜德娜也与这条红线面对面。
与沙尔庞捷不同，杜德娜没有在自己的电子邮箱内设置一个“无暇顾及”的自动回复。随着知名度日益增长，她的信箱里出现越来越多的陌生人来信。很多信件来自孩子患有各种罕见遗传病症的年轻父母。他们在报道CRISPR-Cas9基因编辑技术的新闻中看到新的希望，在信中倾诉孩子的不幸和自己身为父母的艰难，期盼并恳求杜德娜和她的科学家同行们尽快找到实用的治疗手段。
杜德娜当然没有闲着。在伯耶和斯旺森创办基因泰克一夜暴富的30年后，发明新技术的大学教授与风险投资方合作创办商业公司不再是不务正业的旁门左道。那已经成为与申请专利一样得到所在学校鼓励的常规行为。刚刚完成CRISPR-Cas9的实验，杜德娜就忙于与丘奇、张锋和东部另外几位著名生物化学家联合创办“爱迪塔斯医药”²公司。但她不久就因为与张锋的专利冲突不得不退出，随即回到西海岸与自己一位已经毕业的研究生一起另行创办公司。那时，她所在伯克利周边的硅谷和南旧金山一带以CRISPR技术为旗号的新公司已经遍地开花。
在教学、科研、领奖、专利和公司之间游刃有余的同时，杜德娜无法忘怀信箱里那些陌生父母的绝望和祈求。同时，她也在如火如荼的CRISPR创业热潮中察觉另一个危险的苗头。与在生物体内注入外源基因的转基因技术相比，这个出自她与沙尔庞捷等人之手的新技术拥有远为强大的威力。它能让人类随心所欲地修改、重写生命的编码，既能够治病救人，也可以改进、优化物种乃至人类自身。无怪乎当年处心积虑追求纯正、优等种族的希特勒会突然在她的梦中现身，对这个技术兴致勃勃。从那个噩梦中惊醒的杜德娜真切地感受到科学家的社会责任。
整整40年前，发明基因重组技术的伯格经历过同样的不安。他在1975年2月底召集140名学者在北加州的阿西洛马共商对策，制定代表科学界共识的行业规范。那个曾经被戏称为“潘朵拉盒子议会”的阿西洛马会议着重于对基因工程技术的安全性管理，造就生物化学实验室的四级风险和安全标准。他们也激烈地辩论基因治疗的适用范围，后来与政府部门合作划出人为基因改动只能在不参与遗传过程的体细胞内进行，不得涉及生殖细胞的红线。这样，基因治疗可以发挥治病救人的特长，同时不至于污染人类的基因库。
阿西洛马会议召开时，11岁的杜德娜正在夏威夷海岛上观察含羞草和蜘蛛。她父亲还没有为她借来沃森的《双螺旋》。40年后，那个孤独的小女孩已经长大，准备好接下上一辈的接力棒。
作为历史传承的象征，杜德娜特意邀请89岁高龄的伯格和77岁、当年协助伯格组织阿西洛马会议的巴尔的摩再度出山。两位诺贝尔奖获得者和新生代的杜德娜一起邀约20来位学界名人在2015年1月相聚，讨论21世纪的基因治疗及挑战。杜德娜将会址选在旧金山以北的纳帕谷。那是一个以盛产葡萄酒闻名于世的度假胜地。
这个会议在规模上比阿西洛马会议小得多。杜德娜的策略是先在小范围内磋商，形成共识后再推而广之。纳帕谷怡人的葡萄园和香醇的美酒为与会者提供轻松优雅的氛围。但他们所面临的挑战依然严峻。
相对于早年的转基因，CRISPR-Cas9技术的优势在于能够直接修改细胞核内的DNA。但人体之中有着几十万亿个细胞。每个细胞的细胞核里都保存着一份完全相同、从最早那颗受精卵复制而来的DNA。如果受精卵不幸继承到突变的基因，同样的突变即会存在于病人的每一个细胞之中。修正基因的治疗因而至少需要要在相当大数量的细胞中同时进行，才可能有效地遏止或治愈病症。那是一个相当复杂并容易出错的过程。
相反，如果在人还只是一颗受精卵或者胚胎发育、细胞数目寥寥无几的时候诊断出遗传疾病，当即采取CRISPR-Cas9的基因编辑措施，便可事半功倍。那时需要修改的细胞数目不多。改正后的细胞继续分裂生成的新细胞都不再会带有原来的基因突变。因此，在CRISPR-Cas9还没能在治病救人中发挥效用时，很多创业者的眼光已经聚焦在胚胎细胞的基因编辑，意图从那里一劳永逸地解决病变。问题是由早期胚胎的几个细胞发育而来的不只是几十万亿的体细胞，还有随后形成精子或卵子的生殖细胞。它们也都会携带上经过人工修补的DNA，传递给子孙后代。
那正是科学界和政府部门已经坚持了近40年的红线。跨越这条红线不仅会将人类的基因库置于风险之中，还可能给意图改造人种的希特勒式狂人予可乘之机。
当伯格、巴尔的摩和杜德娜等生物学家在纳帕谷聚会时，三亲婴儿造成的短暂骚动早已平息。但一位协助生育的医生几乎在不经意间就跨越了生殖基因改造红线的事实也真切地显示这条红线的脆弱。巴尔的摩更是在会上提醒，21世纪的生物技术不再是大学、科学院的专属。名目繁多的商业公司正费尽心机推进生物学应用的最前沿，突破固有的界限。它们唯利是图，很难以阿西洛马会议规则的模式约束。
大约70年前，物理学家在面对希特勒威胁的战争危机中错过阻止或拒绝制造原子弹的时机，人类因而进入核武器时代。好在核武器毕竟不是常人所能制造，还可以事后通过大国之间的协约和博弈加以控制。生物学家没有同样的便利。CRISPR-Cas9是一个相对简单的化学反应，可以被有一定实验室基础的研究生或大学生轻易掌握。那条红线早已岌岌可危。
曾经受到希特勒恶梦惊吓的杜德娜因而并不认为继续守卫这条红线还能有多大的实际意义。如果跨越红线能够为求子心切的奥特和其他夫妇带来幸福、解救未来罹患遗传疾病的孩子和他们的父母，科学家没有理由袖手旁观甚至充当拦路石。在阿西洛马会议的40年后，她这个想法已经不再骇人听闻。20多位嘉宾没有显著的异议。会后，杜德娜执笔撰写会议总结，与巴尔的摩和伯格等人联名在2015年3月《科学》杂志上发表。这篇文章的题目《一条谨慎推进基因组工程和生殖基因修改的途径》³虽然明确区分实施于体细胞的“基因组工程”和生殖细胞的“生殖基因修改”，却对二者都采取同样的“谨慎推进”态度，没有在它们之间划出红线。一个科学界的新共识已经呼之欲出。
其实还在纳帕谷开会期间，一个流言早就不胫而走。在遥远的中国，CRISPR-Cas9技术已经被用于编辑人类胚胎细胞中的DNA。但直到会议结束的三个多月后，杜德娜等人才读到相关论文。
这项大胆的实验在位于广州市的中山大学里完成，主持者是那里的生物学家黄军就（Junjiu Huang）。他用CRISPR-Cas9方法在胚胎细胞中修改一个能够造成β-地中海贫血症的基因突变。早在40多年前，美国遗传学家克莱恩也曾试图用那时刚刚出现的转基因技术治疗这个遗传病，结果铸成大错。但克莱恩毕竟还是在体细胞中进行实验。黄军就不仅采用更为先进的CRISPR-Cas9技术，而且将其直接用于胚胎细胞。他的论文先后被《自然》、《细胞》和《科学》拒绝发表，直到2015年4月18日才在中国高等教育出版社主办的英文刊物《蛋白质与细胞》⁴上面世。这个期刊在西方不引人注目，但黄军就的实验早已先声夺人。杜德娜等业界行家都迫不及待地一睹为快。
杜德娜终于看到论文时十分震惊，阅读时有一种看到潘朵拉的盒子正在被打开的切身感受。但她读过之后还是大松了一口气。黄军就并没有真的冒天下之大不韪。他用于实验的不是能够植入母体子宫发育成活的胚胎，而是在体外授精过程中被损坏的“废品”。培养皿中的体外授精是一个精细的操作，稍有不慎会导致失误。有时候两个精子会同时进入一个卵子，制造出有三套染色体的受精卵。这样的细胞无法正常分裂发育，只能被废弃。黄军就的实验利用的是这样的受精卵。因为它们不可能成活，他的实验不会影响人类的基因库。
不过黄军就的CRISPR-Cas9只在约一半的受精卵中完成剪切任务，而那些被切割后的DNA也没能按预期完成其后的修补步骤。作为证明CRISPR-Cas9可行性的实验，这个结果极为令人失望。但更大的问题是实验表明CRISPR-Cas9进入受精卵细胞后需要花费一定时间才能进入细胞核找到剪切的目标。有些细胞在这段时间内已经完成一次分裂，但未能忠实地复制这些外来的CRISPR-Cas9分子。于是分裂出的两个细胞之一会经历剪切，另一个则依旧如故。两个细胞分别继续分裂的结果是生物体内会出现两套不同的细胞，各自携带略有差异的DNA。这种叫做“镶嵌”（mosaic）的现象其实在自然界也经常出现。它们通常由于细胞分裂后的两个细胞中DNA发生不同的变异或差错而形成，与由两个不同受精卵融合而来的嵌合体有着异曲同工之妙。但黄军就的目的在于修改生物体的全部DNA。遗留一半未经修改DNA的细胞并人为地制造出镶嵌胚胎，只能说明实验失败。
杜德娜认为黄军就的结果清楚地表明CRISPR-Cas9技术在人类生殖细胞中应用的时机还远远没有成熟。她认为应该立即停止类似的实验，等待科学界理清基因编辑会带来的科学和伦理问题。
然而，潘朵拉的盒子的确已经被打开。仅仅几个月后，英国新成立的、以在2004年去世的克里克命名的“克里克研究所”⁵中一位名叫尼亚坎（Kathy Niakan）的研究员破天荒地得到政府批准进行人类胚胎的基因编辑实验。她被允许使用能够植入母体发育长大成人的健康胚胎，条件只是许诺在实验结束后销毁所有胚胎，杜绝它们继续发育的可能。比黄军就更进一大步，尼亚坎是世界上第一位获得政府批准跨越红线的生物学家。
也是在那个2015年，一对来自约旦的夫妇走进纽约市内一家名为“新希望生殖中心”⁶的生育诊所求助。他们已经有了两个孩子，但不幸都患有“雷氏病”（Leigh syndrome）。那是一种线粒体DNA突变造成的罕见遗传病。听说这个中心的张进（John Zhang）医生能够协助他们生育一个健康的孩子，两人特地前来寻求新希望。
当美国食品药品监督管理局在2001年叫停会产生三亲婴儿的助孕手段时，张进才刚刚来到美国，在纽约大学医学院开始生育研究。他1984年毕业于浙江大学医学院，借助中国的改革开放赴英国留学，获得剑桥大学生殖医学博士学位。
张进觉得在线粒体有缺陷的病人卵子细胞中注入少量外源细胞质的疗法不够彻底，无法准确控制健康和缺陷线粒体的数量。他大胆地设计实验，分别将病人和志愿者捐献的卵子细胞中的细胞核移除，然后将病人的细胞核植入志愿者的卵子细胞之中。被如此偷梁换柱的卵子细胞有着病人的细胞核和志愿者的细胞质，不再包含任何有缺陷的线粒体，尤其是类似雷氏病那样的基因突变。混合而成的卵子经过人工授精因而能更可靠地发育成健康的胚胎和婴儿。只不过那会是一个妥妥当当的三亲婴儿，在通常意义的父亲和母亲染色体之外还继承有来自第三者的全部线粒体DNA。
因为食品药品监督管理局的限制，张进无法在美国完成这个实验。但八仙过海各显神通，远在中国的中山大学为他打开方便之门。张进在那里为一名妇女实施这个“线粒体替代疗法”（mitochondrial replacement therapy），成功完成胚胎的植入。不幸那位妇女在正常怀孕五个月后发生早产，胎儿未能成活。因为随后而起的争议，中国政府也禁止了这个疗法的研究。
回到美国的张进没有放弃，在纽约创办新希望生殖中心继续自己的事业。为躲避美国政府的管制，他们在墨西哥设立分部。在张进的协助下，那对约旦夫妇在墨西哥成功完成实施线粒体替代疗法的体外授精。2016年4月，他们终于有了一个没有雷氏病的儿子。
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与人类基因组30亿碱基对、两万多个基因相比，线粒体中的不到两万碱基对、13个基因实在微不足道。但虽然无法改变一个人的体征，它们在遗传中的作用却也不能被完全忽略。雷氏病和其它因线粒体变异而来的遗传病症就是鲜明的例子。⁷在张进潜心研究线粒体替代疗法的年代，遗传学家也正在积极利用线粒体中的DNA追踪人类的起源和进化历程，充实达尔文的生命之树。
这个自然的遗传承继在21世纪初随着三亲婴儿的诞生遭到人为的干预。虽然张进的线粒体替代疗法饱受争议，它为带有线粒体缺陷或基因突变的母亲生育健康后代的功效显然不容忽视。这个疗法得到英国政府的接受和批准，也标志着保护生殖遗传的红线被正式跨越。
2015年12月1日，杜德娜、丘奇、张锋、沙尔庞捷等人来到美国首都华盛顿，出席由美国国家科学院和美国国家医学院⁸联合举办的第一届“人类基因组编辑国际峰会”⁹。那是这几位CRISPR-Cas9先驱在繁忙的领奖场合之外少有的共聚一堂。
这却不是一次学术会议。自纳帕谷会议在那年年初召开之后，黄军就在中国尝试编辑人类胚胎中的基因。尼亚坎获得英国政府编辑人类胚胎基因的实验许可。张进则在墨西哥成功实施线粒体替代疗法，一个三亲婴儿正在孕育之中。基因编辑和维护生殖遗传红线的矛盾已经在世界各地多方位地显现，远远超出纳帕谷20来人小范围商讨的范畴。
华盛顿的国际峰会名副其实，汇集来自全世界的500多名代表。英国的王家学会和中国科学院协助组织这次会议，后者凸显着21世纪的中国正在这个科学领域崛起的地位。巴尔的摩在会上发表开幕词，骄傲地宣布自19世纪的达尔文和孟德尔之后，生物学家已经来到人类历史新纪元的起始点。他们面临的最大问题是人类是否要通过基因编辑更改自身的遗传。
半个世纪以前，霍奇基斯曾经用相似的语言宣告基因工程时代的来临。
鉴于黄军就实验造成的影响，来自中国的北京大学前校长、植物学家许智宏在会上阐述中国的基因研究政策。中山大学已经终止黄军就的进一步实验。许智宏指出中国禁止一切操纵、改变受精卵或胚胎基因的行为，有充分的保障防止生殖细胞基因编辑的发生。
然而许智宏表达的强硬政策却不是会议的主流。经过那多事的一年，与会专家们很清楚：时代早已不同，潘朵拉的盒子其实已经被打开。代表们在会上照本宣科的陈词也在一位母亲面前相形见绌。她突然从观众席上站起，声泪俱下地陈述自己患有无脑畸形（anencephaly）儿子在他短暂生命中所受的磨难，毫不留情地谴责在座的科学家：如果你们已经有能力消灭这些可怕的病魔，怎能见死不救？
那是杜德娜早已熟悉的呼声。她的纳帕谷会议共识也逐渐在这个峰会上得到首肯：对生殖细胞的基因编辑实验应该采取强烈的不鼓励态度，但也不能绝对禁止。实验之前必须首先解决安全和功效问题。每一个治疗手段必须取得全社会的广泛共识。会议决定由美国国家科学院组织一个委员会进行更广泛、深入的研究和对话，大范围听取、收集全社会的意见。
他们还决定三年后在香港举行第二届人类基因组编辑国际峰会。也许那时候他们能够达成更为理智和现实的共识。
没有人能够预料到三年后将在那个东方海港城市迎接他们的巨大风暴。
（待续）
1three-parent baby
2Editas Medicine
3A Prudent Path Forward for Genome Engineering and Germline Gene Modification
4Protein & Cell
5Francis Crick Institute
6New Hope Fertility Center
7因为人体细胞中有着数目众多、各自独立分裂、变异的线粒体，其突变造成的疾病在遗传时不遵从孟德尔定律。这类遗传病的追踪和认识因而相当困难。
8National Academy of Medicine
9International Summit on Human Genome Editing
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