乳腺癌内分泌治疗全面进入十年时代？

刘强，李舜颖

中山大学孙逸仙纪念医院

　　雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者标准的内分泌辅助治疗是采用5年他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗。近年来，ATLAS、aTTom、MA.17R等一系列临床研究结果显示，10年内分泌治疗比5年内分泌治疗更能进一步降低患者的复发率和病死率，但是，与5年内分泌治疗相比，10年内分泌治疗的不良反应发生率也相应提高。BIG1-98研究显示，患者的低依从性与缩短的DFS相关，而不良反应是治疗中止的主要原因。2016版《NCCN乳腺癌临床实践指南》已经把10年他莫昔芬治疗纳入推荐方案之一。但是，是否进行10年内分泌治疗，需要结合患者的ER状态、耐受性和依从性综合考虑。笔者概述了乳腺癌内分泌治疗相关临床研究进展，并对10年内分泌治疗的优势和劣势进行了阐述和总结。

原文参见：中华乳腺病杂志. 2017;11(1):1-5.

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　　雌激素受体（ER）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的60%～70%【1】，是乳腺癌中最常见的分子亚型。由于这些肿瘤细胞对雌激素信号通路敏感，所以内分泌治疗如ER拮抗剂他莫昔芬或导致雌激素下调的芳香酶抑制剂（AI）均可以降低其复发率。

　　目前，标准的ER阳性乳腺癌辅助内分泌治疗方式是5年的他莫昔芬或AI治疗【2】。一系列临床研究证实，5年辅助内分泌治疗能够使乳腺癌复发风险降低1/3～1/2，并且延长患者的OS，是ER阳性乳腺癌极为有效且安全的全身治疗手段【3-5】。他莫昔芬是乳腺癌内分泌治疗中最早也是最经典的药物【6】。大量的临床研究证实，无论年龄、月经状态或是否接受化疗，5年他莫昔芬治疗都能显著降低乳腺癌复发风险和病死率【7-8】。早期乳腺癌研究协作组（EBCTGG）对多项大型临床研究长期随访的数据进行荟萃分析后发现，5年他莫昔芬治疗能够在用药后最初10年减少50%的复发风险，并且，即使在ER弱阳性的情况下，应用他莫昔芬仍然能够减少33%的复发风险【7】。但近年来研究显示，与ER阴性乳腺癌不同，ER阳性乳腺癌具有延迟复发的风险，可能存在术后2～3年和7～8年两个复发高峰【9】。接受他莫昔芬治疗5年的患者在乳腺癌诊断后至少15年内仍存在相当高的复发和死亡风险，50%以上的复发和2/3的死亡都发生在停药之后10年内【7】。同样，对AI辅助治疗的ATAC研究和BIG1-98研究中的患者进行长期随访发现，初始治疗后的复发率每年约为2%，50%以上的复发发生在辅助内分泌治疗5年之后停药期间【10-11】。这些结果对目前标准的5年内分泌治疗是否足够提出了疑问，提示了延长内分泌治疗的潜在需求和重要性。

　　2013年发表于《柳叶刀》杂志的ATLAS研究纳入了6846例ER阳性乳腺癌患者，对比他莫昔芬5年治疗与他莫昔芬10年治疗的效果，结果表明10年他莫昔芬治疗能进一步降低乳腺癌复发率和病死率【12】。与治疗5年相比，10年他莫昔芬治疗可以在第10年后将乳腺癌复发风险降低25%，更重要的是，在结束10年他莫昔芬治疗后，可以观察到患者的乳腺癌相关病死率明显低于5年他莫昔芬治疗者。而ER阴性的乳腺癌患者术后接受10年他莫昔芬治疗，并不比术后接受5年他莫昔芬治疗有更多的获益【12】。另一项大型临床研究（aTTom）也得出了相似的结果，即10年他莫昔芬治疗能够有效地降低乳腺癌复发风险（相对风险=0.85，P=0.0003）【13】。因此，根据以上大型临床研究及其他一些相关研究，2016版《NCCN乳腺癌临床实践指南》（简称NCCN指南）已经把10年内分泌治疗列为乳腺癌辅助内分泌治疗的推荐方案之一【2】。不过，ATLAS/aTTom研究入组的绝大多数都是绝经期乳腺癌患者，而对于绝经期妇女，ATAC及BIG1-98研究已经证实5年AI的疗效明显优于5年他莫昔芬，因此，目前该指南也将5年AI治疗作为绝经期妇女的辅助内分泌治疗推荐方案之一【10-11】。2014年《新英格兰医学杂志》上发表了TEXT和SOFT临床研究的分析结果，显示绝经前的早期乳腺癌患者接受5年依西美坦联合卵巢抑制，与接受5年他莫昔芬联合卵巢抑制相比，能够显著提高患者的DFS率，降低复发率（风险比=0.66，95%置信区间：0.55～0.80，P＜0.001】，尤其是对复发风险较高的、接受了化疗的或是年轻的乳腺癌患者而言【14】。

　　MA.17临床研究显示：已经使用过4.5～6年他莫昔芬的早期乳腺癌患者，继续接受来曲唑治疗能够显著减少复发和对侧乳腺癌的发生（风险比=0.58，95%置信区间：0.45～0.76，P＜0.001）；虽然OS无明显提高，但在淋巴结阳性的亚组患者中观察到OS有所获益（风险比=0.61，95%置信区间：0.38～0.98，P=0.04）【15】。ABCSG-6研究也显示，已经接受过5年他莫昔芬治疗的绝经后患者继续接受阿那曲唑治疗3年，能够明显减少乳腺癌复发（风险比=0.62，P=0.031）【16】。MA.17研究和ABCSG-6临床研究均证实，在他莫昔芬治疗5年之后序贯3～6年AI治疗，能够使绝经后的早期乳腺癌患者获益【15-16】。因此，目前NCCN指南根据患者开始接受内分泌治疗时的月经状态来推荐治疗方案，如为绝经前，可以选择他莫昔芬治疗5年或10年、他莫昔芬治疗5年序贯AI5年（若他莫昔芬治疗5年后已绝经）、卵巢抑制加他莫昔芬或AI治疗5年等不同的方案【2】。

　　但是，绝经后患者往往直接使用AI进行内分泌治疗，那么这些患者治疗5年之后是否还应该延长内分泌治疗？2016年，《新英格兰医学杂志》正式发表的MA.17R研究首次对这个问题进行了解答。MA.17R研究纳入了1918例绝经后的早期乳腺癌患者，所有患者在入组前都曾经接受过4.5～6年的AI辅助治疗（初始应用AI或他莫昔芬序贯AI），按1∶1比例随机分组接受来曲唑或安慰剂继续治疗5年【17】。结果显示，来曲唑治疗10年与治疗5年相比，能显著提高患者的DFS率（95%比91%，P=0.01；风险显著下降34%），降低对侧乳腺癌发病率（0.21%比0.49%，P=0.007；风险显著下降58%），表明乳腺癌的内分泌治疗无论是他莫昔芬、AI或者两者序贯，均可使用长达10年。

　　虽然目前已有不少临床证据支持10年内分泌治疗比5年内分泌治疗能进一步降低复发率和乳腺癌病死率，但是，并非所有接受内分泌治疗的患者都需要治疗10年，而且10年内分泌治疗带来更多的不良反应也需要被充分考虑。以前的数项研究，如NSABPB-14临床研究入组了1172例ER阳性但淋巴结无转移的乳腺癌患者，其结果显示10年内分泌治疗并不优于5年，提示对于低复发风险患者而言，5年内分泌治疗可能已经足够【18-19】。

　　虽然目前尚缺乏公认的能够准确预测乳腺癌早期或晚期复发风险的临床指标或生物标志物（用于确定患者最合适的辅助内分泌治疗疗程），但仍有一些方法可以帮助临床医师判断患者是否需要将5年的内分泌治疗延长至10年。目前比较公认的是，中高复发风险患者能从延长内分泌治疗中得到更多获益，因此可结合临床病理因素、分子分型和肿瘤基因检测等指标对复发风险进行评估，对于中高危患者建议治疗10年。一般认为，青年、淋巴结转移较多、肿瘤较大、分级较高者，具有更高的复发风险【20】。虽然淋巴结转移、T2～3期肿瘤具有较高的远期复发风险，但传统的免疫组织化学标志物，如ER、PR、Ki67和HER2等，在预测远期复发风险方面并无明显帮助。MA.17研究结果显示，淋巴结阳性乳腺癌患者从来曲唑后续强化治疗中生存获益更明显【16】。

　　2016年ASCO年会报道了5年内分泌治疗（他莫昔芬治疗）可手术的ER阳性乳腺癌患者预后因素的研究【21】。该研究显示，肿瘤大小和淋巴结状态是5年内分泌治疗后乳腺癌复发、转移的主要影响因素，肿瘤分级、Ki67、PR和HER2状态也有一定影响。T分期和N分期越早，肿瘤病理分级越低，复发风险也越小【21】。1～3枚淋巴结转移者相对于无淋巴结转移者，远处复发的相对风险为2.08；T2N0患者相对于T1N0患者，远处复发的相对风险为1.73；在T2N0患者中，肿瘤病理分级高的患者相对于分级低的患者，远处复发的相对风险为2.02；Ki67表达＞20%的患者相对于Ki67表达＜13%的患者，远处复发的相对风险为1.63【21】。一项针对ATAC的回顾性研究显示，无论接受何种内分泌治疗，HER2扩增都是内分泌治疗耐药的独立指标【22】。以上这些因素对于乳腺癌病死率也有很大影响。Adjuvant!Online是一个免费的在线工具，可帮助评估患者接受特定治疗后10年内出现复发和/或死亡的风险，主要基于年龄、绝经状态、ER状态、受累淋巴结数量、肿瘤分级及肿瘤大小等，可帮助医师选择治疗方案【23】。但其基础数据库的内容还有待进一步丰富，在不同地区患者群体中的价值还需验证，更重要的是，分子分型并不是该工具的主要考量指标，内分泌治疗的价值在其中可能会被低估。

　　近十几年来，国外学者开发了多种多基因表达标签，以准确评估ER阳性乳腺癌的复发风险，取得了很好的成果【24-27】。其中，如OncotypeDX21基因复发风险评分对远处复发有较好的预测作用，但对乳腺癌诊断5年以后的远期复发预测作用欠佳【27-28】。其他评分工具，如乳腺癌指数（BCI）、基于PAM50基因的复发风险评分和EndoPredict（EP）等则表现出更好的远期复发风险预测作用【29】。有研究评估了BCI对绝经后的淋巴结阴性乳腺癌患者早期（0～5年）和远期（5～10年）远处复发的预测价值，结果显示，其预测的准确性明显优于OncotypeDX21基因复发风险评分和免疫组织化学（IHC）4项【24】。此外，复发风险评分预测混合人群（30%为淋巴结阳性）早期和远期复发的准确性也优于21基因复发风险评分和IHC4项【25】。还有研究对EP和EP结合肿瘤大小及淋巴结状态而成的EPclin评分进行了评估，显示EP检测对早期远处转移和远期远处转移有显著的独立预测作用【30-31】。通过EPclin可区分出64%的5年后处于低危的患者，这些患者随访10年出现远处转移的绝对比例仅有1.8%，提示这类患者5年疗程可能已经足够【29,32】。但以上分子表达工具的价值还有待于在其他队列中进行独立验证。这些检测技术多价格昂贵，在大多数地区难以推广。

　　有关他莫昔芬的研究显示，原发肿瘤的ER状态是他莫昔芬疗效的强预测因子【33-34】。NCCN指南推荐，乳腺癌患者都应该评估其原发肿瘤的ER、PR状态【2】。目前，ASCO与美国病理学会推荐，当ER、PR免疫组织化学细胞核染色≥1%时应该判定为阳性，而ER或PR阳性的患者，不论其年龄、淋巴结状态以及是否接受化疗，都应该接受辅助内分泌治疗【4,35】。ER低表达的患者，他莫昔芬治疗对总复发率和对侧乳腺癌发生率的降低不如ER高表达的患者。而ER阴性的乳腺癌患者，并不能从内分泌治疗中获益【7】。EBCTGG对多项有关他莫昔芬治疗的临床研究进行荟萃分析后发现，在ER低表达的患者中，辅助5年他莫昔芬治疗也能有效降低乳腺癌复发率（相对风险=0.67，P=0.08），而在ER高表达的患者中，辅助5年他莫昔芬治疗降低复发率更为显著（相对风险=0.52，P=0.002）【7】。这样的结果是否在10年他莫昔芬治疗或者10年AI治疗中也是一致的呢？这个问题目前还需要更多的临床研究去证实。有学者利用OncotypeDX21基因复发风险评分对ATAC研究中的患者进行回顾性分析，结果显示，ER转录水平高的患者从5年内分泌治疗中的获益最多，但其远期复发风险较高【22】。这提示ER高表达及内分泌治疗敏感的患者可考虑延长治疗时间以达到更多获益，而ER低表达者也许无需延长内分泌治疗。

　　将内分泌治疗延长到10年，最大的挑战还是患者的耐受性和依从性。延长内分泌治疗在耐受性和依从性均好的患者中才有实施的可能性。在延长内分泌治疗使患者获益的同时，也需警惕不良事件的风险和患者耐受性问题。他莫昔芬的不良反应主要包括面部潮红、阴道出血和排液，长期治疗增加血栓相关并发症和子宫内膜癌的风险。ATLAS研究结果显示，10年他莫昔芬治疗与5年他莫昔芬治疗相比，绝经后妇女子宫内膜癌的发生率提高了，但是，这一风险远远低于乳腺癌复发的风险，乳腺癌复发率下降和OS延长的获益总体上还是非常明显的【12】。AI的不良反应有骨质疏松、关节疼痛、高血压及血脂异常等，妇科症状和面部潮红较他莫昔芬少见。目前大多数临床研究显示，大部分患者均可耐受10年的内分泌治疗【12,17,36】。MA.17R研究结果显示，来曲唑治疗10年后患者骨骼相关不良事件发生率较高，但并不增加其他不良事件的发生率，长期治疗过程中未出现新的不良反应，患者总体生活质量与5年来曲唑治疗者无明显差别【17】。

　　对于5年治疗期间即表现出明显不良反应、耐受性差的患者，不应盲目延长到10年。而对于出现一定不良反应的患者，建议在给予相应处理、妥善控制的基础上，才考虑延长疗程。此外，在临床实践中患者的依从性也极为重要。一项对BIG1-98临床研究患者进行的依从性分析显示，低依从性与缩短的DFS呈正相关（早期停止使用来曲唑：风险比=1.45，95%置信区间：1.09～1.93，P=0.01；依从性评分＜90%：风险比=1.61，95%置信区间：1.08～2.38，P=0.02）【37】。该研究中共有18.9%乳腺癌患者未完成5年内分泌治疗，不良反应是内分泌治疗中止的主要原因（82.7%），而中止治疗的相关因素主要有高龄、吸烟、淋巴结阴性、既往血栓事件和2种内分泌药物序贯治疗。对于依从性不好的患者，至少应首先保证5年内分泌治疗的疗效。

　　延长内分泌治疗疗程能进一步降低ER阳性乳腺癌患者的复发风险（特别是远期复发风险），提高患者的生存率，对此目前已基本达成共识。但对于哪些患者需要延长治疗及延长治疗的最佳时间，还需要更多研究加以证实。对于内分泌治疗敏感的患者（ER高表达），中高危的患者（如淋巴结阳性、高级别肿瘤或基因检测提示高复发风险，特别是远期高复发风险）以及耐受性良好的患者，可以给予更长时间的内分泌治疗。治疗期间还需关注患者的不良反应，以平衡其获益和风险，保证患者长期治疗的安全性和耐受性。

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