卡铂威武！三阴性乳腺癌新辅助化疗再添主力军，PARP抑制剂有点受伤

心疼PARP抑制剂。

作者丨Sean

来源丨医学界肿瘤频道

今天我们来聊聊乳腺癌中的老大难，三阴性乳腺癌（TNBC）。

国家癌症中心最新数据显示，乳腺癌是女性发病率最高的肿瘤，随着近年来治疗手段的增多以及新靶点的发现，乳腺癌的预后整体要优于其他肿瘤。然而，三阴性乳腺癌作为一颗顽石，始终冥顽不灵，多发于年轻女性，治疗手段少，预后特别差，横亘在很多患者通往治愈的道路上。

TNBC是指不表达或低表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2），并且不存在HER2基因扩增的一类乳腺癌。目前TNBC的标准治疗为新辅助化疗，通常治疗方案为紫杉类药物及蒽环类药物。新辅助化疗尽管取得了一定的成效，但TNBC的治疗效果仍旧较差。

不过，近期发表于Lancet Oncology的一项BrighTNess研究为三阴性乳腺癌治疗带来了新希望！BrighTNess研究是目前唯一一项关于TNBC新辅助化疗的全球性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，涉及15个国家、145个地区，入组人数达到634人，该研究结果显示：

TNBC新辅助化疗加入veliparib（PARP抑制剂）和卡铂相较于单用紫杉醇能够提高病人的完全缓解率，但与只加入卡铂相比没有显著差异，证明这种病理完全缓解主要得益于卡铂而非veliparib。

一

三阴性乳腺癌新辅助化疗争议不断

近年来人们发现在分子水平与表型特征上，TNBA与乳腺癌易感基因（BRCA）突变有一定的联系，已有多个临床试验评估了PARP抑制剂作为单一疗法或联合疗法治疗TNBC的疗效和安全性。

BRCA和PARP都作用于DNA的修复，当BRCA突变时，肿瘤细胞就会过分依赖PARP进行基因修复，此时给予PARP抑制剂，就可以趁机斩杀肿瘤细胞基因组，而肿瘤细胞DNA修复无能，只能“含恨自尽”了。卡铂作为DNA螯合剂，理应在与PARP抑制剂联合应用时产生协同效应。

尽管已有多项研究表明，新辅助化疗添加卡铂（联合或不联合PARP抑制剂）提高了三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率，但使用这些疗法仍然存在争议，且研究没有分析比较单独加入卡铂或PARP抑制剂的治疗效果。

那么，卡铂与PARP抑制剂加入新辅助化疗，是1+1等于2，还是大于2呢？

是联合卡铂+PARP抑制剂还是只联合卡铂，哪种疗效更佳？

BrighTNess就据此做了深入研究。

二

卡铂亮了！携手紫杉醇改善三阴性乳腺癌获益

首先，BrighTNess的入组标准为：

18岁以上；病理学或细胞学确证的侵袭性三阴乳腺癌；临床分期II-III期（T1N1-2或T2-4N0-2）；ECOG评分0-1；血液、肝肾功能正常足够耐受化疗；外科评估能够耐受手术；有gBRCA的检查结果（但不论有无突变均可入组）。

图1. 患者分组流程图

整个实验设立三个治疗组，分为两个治疗阶段，第一阶段按照2:1:1（紫杉醇+veliparib+卡铂：紫杉醇+卡铂：紫杉醇）进行分组，在接受完第一阶段治疗后，所有患者均接受多柔比星和环磷酰胺的二阶段治疗（2-3周），完成两阶段化疗后2-8周内行手术切除。 为表达方便，我们姑且把这三组成为单药组（紫杉醇单药）、双药组（紫杉醇+卡铂）和三药组（紫杉醇+卡铂+veliparib）。

该研究首要观察指标为病理完全缓解率，由术后病理进行评估；次要研究终点为无进展生存期、总生存期及保乳手术率。第三研究终点为临床反应率、病理缓解程度、ECOG评分以及患者生活质量。

紫杉醇联合卡铂疗效显著，加入veliparib无进一步获益

首先看一下本实验最重要的研究结果，也就是首要研究终点：

图2. 首要研究终点结果

紫杉醇联合veliparib及卡铂组的病理完全缓解率（53%）远高于单药组（31%），但与只联合卡铂组（58%）相比没有明显差异。

这个结果就很让人尴尬了！说好的PARP抑制剂这把利剑呢！？在新辅助化疗中发挥作用的竟然只是卡铂，veliparib并没有起到明显的作用！不论从病理完全缓解率、临床反应率还是保乳手术率来看，veliparib都没有起到明显的作用。

不同亚型中，依然只有加入卡铂获益显著

不甘心，这种结果会不会是跟BRCA的突变情况或淋巴结状态不同有关呢？

图3 亚组分析结果

在亚组分析结果中：

不论BRCA的突变情况还是淋巴结状态等，在紫杉醇和卡铂的基础上加入veliparib都没有明显的获益，而与单药相比，加入卡铂或卡铂+veliparib能获得基本相近的获益。

看来veliparib滥竽充数是实锤了。

联合用药后，不良反应发生率增加

接下来我们看看不良反应，增添了药物后，不良反应发生率会不会也增加了？

图4. 不良反应发生率

研究结果显示：

整体来看最常见的3-4级不良反应是白细胞降低、贫血以及血栓形成。与单用紫杉醇（15%）相比，联合卡铂+veliparib组（68%）以及联合卡铂组（71%）的3或4级不良反应率明显提高。

最常见的严重不良反应主要是发热性白细胞降低及贫血。而严重不良反应在单药、双药和三药组中的发生率分别为3%，9%和10%。

在三药组（11%）因不良反应而不能继续紫杉类药物治疗的比例高于双药组（6%）和单药组（3%）。

在三药组中出现了一例致死性不良反应，但这例不良反应发生在第二阶段的治疗中。目前没有病人的死亡能够直接归因于紫杉醇、卡铂或者veliparib。

由于卡铂的加入有更多的病人需要减量或者延迟治疗。但整体来看，大部分病人（≥88%）都能接受至少11次每周紫杉醇治疗。

总体看来，紫杉醇联合卡铂后获益明显，但也带来了较多不良反应，而veliparib的加入使不良反应进一步增加，但获益却有限。

小结

1. TNBC新辅助化疗加入veliparib和卡铂相较于单用紫杉醇能够提高病人的完全缓解率，但与只加入卡铂相比并没有差异，证明这种病理上的完全缓解得益于卡铂而不是veliparib。

2. 新辅助化疗中加入veliparib以及卡铂是否能够提高远期生存仍旧需要时间观察。

三

心疼PARP抑制剂，但未来仍可期

这项研究设计严谨、似乎无可挑剔，然而细细想来该实验仍旧没有回答紫杉醇联合PARP抑制剂是否可以获益。

由于PARP抑制剂本身也具有肿瘤杀伤作用，紫杉醇+PARP抑制剂是否可以产生获益、提高患者的远期生存？除了卡铂，是否可以联合PARP抑制剂与其他药物，比如免疫检查点抑制剂？

虽然PARP抑制剂及卡铂的加入增加了不少毒副作用，但是本研究是整体纳入了所有的TNBC，考虑到TNBC的异质性极大，是否可以寻找特定的biomarker来识别出哪些患者更可能获益呢？基于不同的分子分型进行精准个体化治疗也是未来三阴性乳腺癌治疗的重要方向，例如基底样（BL1和BL2）亚型、免疫调节亚型以及luminal雄激素受体型等。