强直性脊柱炎（AS）、类风湿关节炎（RA）等风湿免疫病难治复杂，机制不明。朱平团队长期在该领域深耕不辍，砥砺探索，取得系列重大突破。2023年3月17日，朱平团队在Science发表题为“Cysteine carboxyethylation generates neoantigens to induce HLA-restricted autoimmunity”的长篇研究论文，这是我校首篇在Science发表的完全自主创新重大成果。AS等自身免疫病通常认为是机体对新出现的自身抗原免疫耐受失败而引起，目前该领域对自身抗原的系统筛查尚处空白。本成果首次发现半胱氨酸羧乙基化分子修饰，该修饰产生的新生抗原（neoantigen）可激活人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）免疫反应。高通量蛋白组学和修饰组学分析显示AS患者半胱氨酸羧乙基化修饰与疾病高度相关。半胱氨酸与3-羟基丙酸（3-HPA）结合形成硫醚键时，产生半胱氨酸羧乙基化修饰，该反应需要胱硫醚β合酶催化。其中整合素96位半胱氨酸（ITGA2B-96Cys）羧乙基化修饰，激活了溶酶体降解途径，产生羧乙基化ITGA2B修饰肽，增强了HLA-DR4复合物中该修饰肽的募集。经TCR克隆验证等多种方法证实，该修饰肽是CD4+ T细胞反应敏感的新生抗原，可引起HLA限制性自身免疫反应。该研究揭示，半胱氨酸羧乙基化修饰是体内代谢产物3-HPA引起的新型蛋白修饰形式，羧乙基化修饰的ITGA2B能够诱导AS产生修饰型新生抗原，发生特异性自身免疫反应。为攻克重大自身免疫病提供了“差异修饰蛋白—修饰型新生抗原”的系统方法策略。该研究首次揭示了自身免疫病“环境-代谢物-新修饰-新抗原”的致病新机制、新理论，为代谢物修饰形成新生抗原、诱发自身免疫病病因病理学研究奠定了至关重要的基础，并对建立AS等免疫病自身抗原特异性筛查和针对性治疗策略具有重大意义。Science同期配发了专项评述：Autoimmunity to the modified self，特别指出大量翻译后修饰在炎症和代谢被监测到，自身蛋白PTM是自身免疫的重要来源，将有可能发现更多诱发自身免疫PTM。该成果是第一附属医院与基础医学院国家分子医学转化中心团队紧密合作，勇于探索，在重大免疫性疾病原创基础研究和转化研究领域双双取得重大突破。论文通讯作者为朱平，共同通讯作者为杨静华、陈亮，第一作者为翟月。2022年10月，团队在Redox Biology (IF: 10.787)发表题为“Inhibition of ferroptosis and iron accumulation alleviates pulmonary fibrosis in a bleomycin model”的研究论文。RA等自身免疫病常合并肺纤维化等肺间质病变。该研究首次发现肺上皮细胞铁死亡新机制。铁死亡及铁稳态不仅参与博来霉素诱导下二型肺泡上皮细胞死亡损伤，也在成纤维细胞活化中起到重要调控作用。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，二型肺泡上皮细胞发生铁死亡，铁死亡抑制剂及铁螯合剂可显著缓解博来霉素等纤维化诱导药物作用下的纤维化进展。在纤维化进展过程中，TGF-β刺激能够上调人肺成纤维细胞株和小鼠原代肺成纤维细胞中转铁蛋白受体蛋白1（TFRC）的表达，导致细胞内Fe2+升高，并促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。TGF-β增强了转录共激活因子TAZ的表达和核定位，TAZ与转录因子TEA结构域蛋白-4（TEAD4）结合并促进了TFRC的转录。在博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型中，特异性敲除小鼠成纤维细胞中TFRC的表达后，肺纤维化症状减轻。本研究揭示了铁死亡及铁稳态紊乱介导博来霉素诱导肺纤维化的相关机制，提示了靶向铁死亡在肺纤维化治疗中的应用潜力。论文通讯作者为朱平、吴佼，第一作者为裴卓。
2020年3月，团队在Cellular & Molecular Immunology (IF: 11.530)发表题为“ACPAs promote IL-1β production in rheumatoid arthritis by activating the NLRP3 inflammasome”的研究论文，首次发现抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）阳性RA患者中IL-1β水平显著升高，用ACPA刺激PBMC来源的单核巨噬细胞可促进NLRP3炎性小体活化；进一步研究表明，ACPA可与CD147及整合素β1相互作用并通过激活Akt/NF-κB信号通路，导致转录因子p65入核，促进NLRP3炎性小体和IL-1β前体的表达，完成活化预备过程；同时，ACPA激活Pannexin蛋白通路，导致ATP释放，并与P2X7受体结合，引起NLRP3炎症小体最终活化。该研究为控制ACPA病理作用提供了新靶点，为RA新药研发提供了理论依据。论文通讯作者为朱平、蒋建利，第一作者为董曦文。
2021年4月，团队在Genome Biology (IF: 13.583)发表题为“The impact of cell type and context-dependent regulatory variants on human immune traits”的研究论文，对GWAS位点影响人类免疫性状的潜在机制进行了全面阐述。通过四个主要的免疫QTL研究进行汇总分析，在18种免疫细胞类型中鉴定出了26271个eQTLs和23121个剪接QTL (splicing QTLs，sQTLs)。该研究对来自72个GWAS的QTLs和性状相关位点进行了共定位分析，发现免疫细胞中RNA表达与剪接的遗传效应与40.4%的GWAS位点中的免疫相关性状共定位，共定位位点比例较之前的研究增加了两倍。团队还发现细胞类型特异的eQTLs出现新的共定位较少，来自不同疾病背景的免疫细胞之间存在极大遗传差异，包括了尚未阐明作用的GWAS位点重叠的区域。该研究揭示了RNA剪接是基因影响免疫性状的重要媒介，全面分析了遗传变异对免疫细胞类型的调节作用，有助于疾病的遗传基础和免疫细胞的基因调控研究。论文通讯作者为李扬、朱平，第一作者为牟泽鹏。
2018年9月，团队在Autophagy (IF: 11.059)发表题为“TNFAIP3-DEPTOR complex regulates inflammasome secretion through autophagy in ankylosing spondylitis monocytes”的研究论文，AS患者外周血单核细胞中TNFAIP3相关复合物及其自噬-炎性小体调控的缺失与体内炎症环境密切相关，在疾病发生发展中发挥重要作用。该研究首次发现单核细胞中TNFAIP3分子促进LPS刺激早期自噬小体形成，增强细胞自噬对炎性小体的降解，进而抑制单核细胞重要致炎因子IL-1β的成熟和分泌。同时发现mTOR通路抑制分子DEPTOR能够与TNFAIP3相互作用形成复合物，并增强其蛋白质稳定性；该复合物通过促进LPS刺激早期的细胞自噬，增强自噬-炎性小体调控的抑炎作用。该研究为AS的治疗提供了重要分子靶点。论文通讯作者为朱平，第一作者为翟月。
朱平团队长期从事风湿免疫重大疾病领域原创性基础研究和临床应用研究，在难治性自身免疫病发病机制、自身抗原检测和治疗新靶点筛查确认等方面取得系列重要发现，并在感染免疫、临床免疫方面成果显著，系统发表了高水平论文115篇，包括Cell Metab、STTT、Blood等影响因子20以上8篇，10以上11篇，ESI前1‰热点论文1篇，前1%高被引论文3篇。
