进展｜SGLT2i延长慢性肾脏病患者寿命，主要依靠减少非心血管死亡？

近十年来慢性肾脏病(CKD)的患病率呈上升趋势。1990年至2017年，CKD相关死亡率增加41.5%。既往研究表明，心血管疾病与CKD患者死亡密切相关，但感染和恶性肿瘤也同样是CKD患者死亡的重要原因。

目前已证实，SGLT2i可以降低2型糖尿病患者在CKD早期和晚期时的心衰风险、延缓肾衰进程，并且主要通过改善肾小球血流动力学发挥保护作用。此外，DAPA-CKD试验结果表明，SGLT2i也可以保护非2型糖尿病的CKD患者肾功能、降低心血管风险。

近期，欧洲心脏病学杂志发表Hiddo等人关于DAPA-CKD的事后分析。探究DAPA-CKD纳入患者的死亡原因，并评估了达格列净对心血管和非心血管死亡的影响。

研究设计

DAPA-CKD是一项多中心双盲的随机对照试验，在21个国家的386家研究中心评估达格列净对伴或不伴2型糖尿病的CKD患者肾脏/心血管相关终点事件的影响。

纳入患者在入组前需要接受稳定剂量的ACEI或ARB治疗至少4周。CKD定义为：eGFR 25-75 mL/min/1.73m²、尿白蛋白/肌酐比值(UACR): 200-5000 mg/g。

纳入患者随机分配至达格列净组（10 mg/天）或安慰剂组，期间每4个月进行一次随访（随访时间中位数为2.4年）。

研究主要终点为首次出现eGFR≥50%的持续下降、终末期肾病、肾脏/心血管原因死亡。在COX风险模型中校正患者基线eGFR值，并按2型糖尿病状态与UACR比值进行分层。

研究结果

DAPA-CKD试验共计纳入4304例CKD患者。纳入对象的平均年龄为62岁，33%患者为女性，患者平均eGFR为43.1 mL/min/1.73m²，UACR中位数为949 mg/g。分配至达格列净组和安慰剂组的患者基线资料水平相似（图1）。

 

图1 纳入患者基线资料水平

对比伴/不伴2型糖尿病的患者死亡结局

• 随访期间，247例(5.7%)受试者死亡，其中91例(36.8%)死于心血管原因，102例(41.3%)死于非心血管原因，另外54例(21.9%)患者的死亡原因无法确定。非心血管死亡原因最常见的类型为感染和恶性肿瘤。
  

• 伴有2型糖尿病的患者中，197例死亡；76例（38.6%）为心血管原因死亡，75例(38.1%)为非心血管原因死亡，46例(23.4%)死亡原因不确定。

• 50例不伴有2型糖尿病的患者随访期间死亡，15例(30.0%)为心血管原因死亡，27例(54.0%)为非心血管原因死亡（图2）。

图2 伴或不伴糖尿病的CKD患者死亡原因对比

对比接受/未接受透析患者的死亡结局

• 167例接受透析患者中，37例患者随访期间死亡。其中达格列净组12例，安慰剂组25例。非心血管原因死亡事件发生率更高。
• 未接受透析患者中210例患者随访期间死亡，达格列净组89例，安慰剂组121例。心血管原因死亡和非心血管原因死亡发生率相似。

对比达格列净组和安慰剂组患者的死亡结局

• 全因死亡方面，达格列净组101例(4.7%)患者和安慰剂组146例(6.8%)患者发生全因死亡事件（HR:0.69,95%CI:0.53-0.88），且达格列净对全因死亡风险的作用在各亚组中是一致的。在伴或不伴2型糖尿病的患者中，达格列净组死亡率均低于安慰剂组。

• 分析患者心血管相关死亡发现，达格列净组41例(1.9%)患者和安慰剂组50例(2.3%)患者发生心血管死亡事件（HR: 0.82, 95%CI: 0.54-1.24）。其中，心源性猝死是最常报告的心血管死亡原因，达格列净组24例(1.1%)患者和安慰剂组27例(1.3%)患者发生心源性猝死（HR: 0.89, 95%CI: 0.52-1.55）。心力衰竭是次常见的心血管死亡原因，达格列净组3例(0.1%)患者和安慰剂组11例(0.5%)患者发生心衰相关死亡（HR: 0.27, 95%CI: 0.08-0.98）.

• 分析患者非心血管原因死亡发现，达格列净组36例(1.7%)患者和安慰剂组66例(3.1%)患者发生非心血管原因死亡事件（HR: 0.54, 95%CI: 0.36-0.82）。感染是最常见的非心血管死亡原因，达格列净组18例(0.8%)患者和安慰剂组28例(1.3%)患者中（HR: 0.64, 95%CI: 0.36-1.16）发生感染相关死亡事件。此外，达格列净组有8例(0.4%)，安慰剂组有19例(0.9%)患者发生恶性肿瘤相关死亡事件（HR: 0.42, 95%CI: 0.19-0.97）（图3）。
  

 

图3 CKD患者使用达格列净对心血管/非心血管相关死亡结局影响

对合并感染和恶性肿瘤患者进行追踪分析。随访期间，达格列净组193例(9.0%)患者、安慰剂组207例(9.6%)患者发生感染事件。其中，达格列净组15例(7.8%)和安慰剂组31例(15.0%)患者死亡（HR:0.53, 95%CI: 0.29-0.99）。同样对恶性肿瘤报告患者进行跟踪随访，发现达格列净组9例患者(15.3%)和安慰剂组17例患者(23.9%)死亡（HR: 0.69, 95%CI: 0.30-1.56）。

结果讨论

DAPA-CKD事后分析中观察到的达格列净对非心血管死亡风险的降低更显著，一方面，可能由于SGLT2i可以降低葡萄糖和胰岛素水平，能量代谢途径转变为以脂质氧化为主，并抑制糖酵解；通过缓解能量应激、减少活性氧生成，从而发挥对细胞和器官的保护功能。

另一方面，在前列腺癌、肺腺癌、肾和肝细胞癌中均可以观察到SGLT2转运蛋白的表达和功能活性增加。SGLT2i可以通过诱导细胞周期停滞和增强细胞凋亡来发挥肿瘤生长抑制功能。

此外，总体来看，SGLT2i可以对心血管和肾脏发挥保护作用，心肾良好的代偿功能可以为机体提供更好的承受应变能力，从而改善感染患者和恶性肿瘤患者的生存率。

研究结论

这项关于DAPA-CKD的事后分析表明：无论CKD患者的基线特征如何，达格列净均可以显著延长患者生存期。且达格列净带来的生存获益主要来源于非心血管死亡风险的减少，尤其是感染和恶性肿瘤相关死亡的减少。

来源：

DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on mortality in patients with chronic kidney disease: a pre-specified analysis from the DAPA-CKD randomized controlled trial. Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1216-1227. doi: 10.1093/eurheartj/ehab094.

作者：李玉昆 首都医科大学附属北京安贞医院