来源：循环在线 365心血管网
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自国际上首个“获得性长QT间期综合征的防治建议”共识和近期Schwartz P等发表的“药物导致的QT延长和尖端扭转”文献以来，心内科医生越来越关注获得性QT延长引起的尖端扭转室速（Tdp）而导致的心源性猝死。QT延长引起Tdp的首次报道应追溯到100多年前，唯一有效控制房颤的药物奎尼丁治疗引起的晕厥而受关注，其引起的晕厥有两个关键特征即QT延长和Tdp 的发生。1966年，Tdp被命名。1970－1980年报道的Tdp，大部分患者主要是由抗心律失常药物奎尼丁、丙吡胺和普鲁卡因胺引起QT延长。1982年，Schwartz 和Moss从基因学水平推断可能是不完全显性cLQTS。至1990年，当上百万的患者因服用非心血管药物（特非那定）导致QT延长和Tdp，从而使医学界对Tdp开始关注。不久后相继报道了其他药物也引起Tdp，如抗组胺药（阿司咪唑）、胃肠药（西沙比利）、抗生素（红霉素）、麻醉剂（美沙酮）、降胆固醇药（普罗布考）和其他非抗心律失常药物（抗真菌剂和抗癌药物）。现已明确Tdp可由多种治疗药物引起，尽管发生率低，但是常因患者发生TdP使药物不能用于临床。自1989年以来，已有14种重要的临床药物因引起Tdp而退出市场[7]。1990年美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药物安全机构（EMA）开始常规进行临床前和临床试验来确定药物是否有引起QT延长的可能。目前市场已有38种导致TdP和72种引起QT延长的药物。 365医学网 转载请注明
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1． 已知危险药物分类 365医学网 转载请注明
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引起Tdp风险的药物分为三类：1.“明确引起Tdp风险”的药物被FDA标注为管制类；2.常规在临床使用致QT延长而无引起Tdp确凿证据的药物归为“可能引起Tdp风险”；3.“条件风险”类药物，仅在药物过量、低钾血症、低镁血症、心动过缓或与其他药物相互作用时引起；包括引发其他药物引起Tdp的药物，如攀类利尿剂或代谢阻滞剂。目前48种导致Tdp的药物中，10种在美国已退市但其他国家仍可能在使用。有72种可能会导致Tdp风险，32种在特定条件可能导致Tdp风险的药物。这些风险药物列单可预知Tdp从而挽救很多生命，为临床提供更好的管理。365医学网 转载请注明
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2.药物性Tdp引起死亡的流行病学365医学网 转载请注明
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量化特定药物引起Tdp的发生率有难度。许多大环内脂类抗生素极低量、奎尼丁1.5％－9％、索他洛尔和阿奇利特0.5％－1％就可引起Tdp。Tdp在特定群体的总发生率与药物的本身风险及其使用频率有关。心脏监护室的患者因频繁使用抗心律失常药将比门诊患者更容易发生Tdp。365医学网 转载请注明
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药物引起Tdp的总发生率难估计可能是因为心律失常经常呈一过性，心电图难以捕捉。欧洲药物安全中心的年度报告中显示，每年约0.8－1.2/百万的人发生diLQTS和Tdp。在柏林的一项回顾性流行病学研究显示，发现有diLQTS症状的患者中有60％是由药物引起。猝死患者的死因是否由Tdp引起受到死前ECG诊断的限制。尽管有混淆因素存在，但大量研究已发现很多引起QT延长的药物是猝死的高危因素。使用替代不引起QT延长的抗生素，这类死亡可以避免。左氧氟沙星、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素是世界上使用最广的抗生素，有引起QT延长、Tdp、猝死的危险而被关注。2013年FDA对滥用抗生素发出预警[18]，尤其是对左氧氟沙星、阿奇霉素和其他大环内酯类药物过度使用引起的死亡表示担忧。一项纳入33个研究、涉及2077余万人的荟萃分析[12]显示，和未使用大环内酯类药的患者相比，使用者发生SCD和室性心律失常的风险明显增高。因为这些抗生素引起Tdp常见，所以FDA强调抗生素安全使用的重要性以减少发生Tdp风险。365医学网 转载请注明
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3.引起Tdp的危险因素365医学网 转载请注明
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与QT延长相关的因素包括：女性、心动过缓、低钾、低镁、利尿剂的使用、低温、败血症、心衰和心脏病史[19]。具有引起QT延长风险的大部分药中，少部分患者会发展为有临床意义的QT延长（QTc>500 ms 或高于基线水平60－70ms），所以筛查很难常规化。FDA推荐住院患者把QT延长作为评估的特殊危险因素。但目前并没有好的办法去预防或减少Tdp的发生。尽管QT间期很重要，但也只是评估发生Tdp患者几种必须被考虑的因素中的一种。众多研究显示，为了达成精准预测而费用合理的共识，必须考虑到患者特性，药物特性，临床方案可行性等因素。 365医学网 转载请注明
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3.1.药物特性危险因素 365医学网 转载请注明
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引起Tdp药物的共性是它们可阻滞hECG通道和使QT间期延长。理论上可以用体内毒性反应和QT延长来制定药物等级去预防Tdp。然而，并未发现引起Tdp风险的药物和阻滞hERG与QT延长间的关联具有预测价值。最可能是因为个体对药物的敏感性和患者药物使用的其他可变因素（剂量、药物代谢、临床运用）的不同，可能减小预测临床疗效水平的准确性。例如，特非那定和阿司咪唑有很高的hERG阻滞能力，但因其代谢途径广，要达到引起Tdp的血液浓度并不常见（仅在代谢被抑制和受损时易引起)。365医学网 转载请注明
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预防策略不仅要考虑药物的毒性作用,也应考虑到药物的服用途径和次数、剂量和其他药物的协同作用。对于特定药物中这些影响因素并不总是好控制。索他洛尔等药在临床使用剂量和QT延长的大量试验中，发现它引起的Tdp和剂量成正相关。365医学网 转载请注明
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3.2.特殊状况下的风险因素 365医学网 转载请注明
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大量Tdp的病例分析显示，长时间接受这些药物治疗后将影响患者的医疗状况，包括临床状况和管理方式将发生变化。这些变化可进一步引起患者的动作电位复极储备和QT延长。如心衰患者可能耐受引起QT延长药物，直到临床症状出现和使用袢利尿剂后才表现。引起QT延长的抗生素也会杀死肠道正常菌群、引起腹泻、电解质紊乱，这些都是强化Tdp风险的因素。具体包括：和其他引起QT延长的药物合用[20]；和引起低钾的利尿剂合用；代谢抑制类的QT延长药物；使用经肾脏代谢的QT延长药物发展为肾衰时（索他洛尔）；使用经肝脏代谢的QT延长药物发展为肝衰时（美沙酮）；呕吐和腹泻引起的电解质紊乱将增加QT延长药物的作用（止吐剂、抗生素）；长期质子泵抑制剂治疗导致的低镁和（或）低钾；β－受体阻滞剂和伊伐布雷定减慢心率从而延长QT间期；QT延长药物过量使用仍缺乏临床症状（美沙酮）；QT延长药物毒性反应导致自杀倾向（抗精神病药和抗抑郁药等）。365医学网 转载请注明
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4.diLQTS和cLQTS 365医学网 转载请注明
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diLQTS和cLQTS均引起Tdp。研究显示hERG基因突变阻滞了外向IKr电流是Tdp发生的关键机制。此外，复极储备也是引起TdP的原因之一。使用IKr阻滞剂可因减少复极储备而更易引起QT延长和Tdp。由此可见，有减少复极储备的cLQTS患者更易发生Tdp。基因调控离子通道的表达可直接增加Tdp的风险，控制药物的代谢，减少或增加到达心脏组织的药量，从而影响Tdp的发生率。药物代谢的遗传缺失已经表明，一些药物有很强的引起diLQTS的作用。365医学网 转载请注明
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5. 基因和大数据在Tdp预测中的作用 365医学网 转载请注明
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大数据信息分析可以帮助内科医生选择最佳用药和治疗。为保证更好的用药，国外建立的临床决策支持系统（CDSS）发布了一项开具潜在危险用药处方的警报。利用CDSS中的警报信号避免处方错误。通过监测电子医疗记录这些项目发出的信号指导用药，以达到最大的益处和引起Tdp的最小风险。365医学网 转载请注明
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结论 365医学网 转载请注明
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已知有引起QT延长危险因素（药物、电解质紊乱、低体温、极度心动过缓、心脏病、甲减）的患者,可通过以下方法（通过基因筛查确定患者的风险、CDSS医疗自控仪指导处方用药、使用手持或可佩带的QT监测仪发现早期的QT延长）以减少发生diLQTS和Tdp的风险。大部分确认的引起diLQTS的危险因素，同时也是Tdp的临床危险因素。尽管有这些预测指标，但是达到有效预防diLQTS仍然存在一定的差距。随着遗传学诊断方法的不断进展，基因筛查提供了一项可能的选择。另外，心电图远程监测装置，具有早期发现受试者QT间期的异常变化情况，以便于立即撤药。 365医学网
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