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本文刊于:中华心血管病杂志, 2017,45(12) : 1008-1011
通信作者：惠汝太, Email:fuwaihui@163.com
作者单位：100037 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室
中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南（以下简称中国指南）即将问世。由于肥厚型心肌病的临床事件发生率低，硬的、客观的临床后果[如心力衰竭（心衰）]常多年后才发生，肥厚型心肌病相关的随机对照临床试验比较少，如 2011 年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）和 2014年欧洲心脏病学会（ESC）的相关指南一样，中国指南中的很多推荐意见一样来自专家共识、荟萃分析、小样本的临床试验和观察性研究的结果。中国指南没有聚焦在肥厚型心肌病的病因学和病理生理学上，而是紧密结合临床实践，着力于提高肥厚型心肌病的诊断与治疗水平。医生可以参照该指南，根据每位患者的具体情况，选择最优的处理方案，做出尽可能符合患者最佳利益的临床决策。如任何临床指南一样，中国指南不能代替医生的独立判断，医生也不能规避自己在诊断与处理患者过程中应承担的责任。我想中国指南对于我们的主要启发如下。
一、肥厚型心肌病不是
一种罕见疾病
根据欧洲罕见病组织的定 义 ，患病率在1/2000的疾病为罕见疾病。美国的定义，任何既定时间全国患者<>
肥厚型心肌病患病率被低估。猝死、心律失常[如心房颤动（房颤）、室性心律失常]、左心室流出道梗阻、心脏缺血、收缩期心衰、舒张期心功能不全等是肥厚型心肌病常见的症状与死亡原因。而上述表现可能出现较晚，由于筛查手段的限制流行病调查时早期患者和临床表型不完全外显的患者可能被漏诊。肥厚型心肌病不同致病基因的外显率存在差异，致病基因的表达与年龄及修饰因素相关，同一家族携带相同致病基因的成员临床表型出现的早晚、轻重不一。上述特点，在家系筛查、临床诊断时应引起足够重视，尽量避免漏诊。故流行病学调查得到的肥厚型心肌病患病率可能被低估，应引起政府（多投入）、医学界、患者（早就医）和科学界的重视。
二、肥厚型心肌病不再是
一种不治之症
历时近 60 年的临床实践证明，经过恰当的治疗多数肥厚型心肌病患者寿命可等同正常人。值得注意的是，部分患者可能一生都没有肥厚型心肌病的主要并发症，有人甚至不知道自己患有肥厚型心肌病，所以不一定需要治疗。
过去 15 年经过心血管界同仁的共同努力，家族筛查、风险分层、预防血栓栓塞以及安装植入型心律转复除颤器（ICD）预防致命性心律失常和猝死等改变了肥厚型心肌病患者的命运，挽救了生命、恢复了生活。未来遗传、影像以及分子发病机制的研究成果可能为肥厚型心肌病的诊断和治疗带来新的希望，进一步明确病因和发病机制是精准治疗的基础。
肥厚型心肌病有望成为最早可根据病因和发病机制制定解决方案的心血管疾病之一。肥厚型心肌病的现代治疗明显提高了成年患者的生存率，改变了临床病程。肥厚型心肌病的主要并发症心脏性猝死和心衰死亡预后不良，年死亡率可高达 6%。美国的研究数据显示，心律失常所致的心脏性猝死多发生于有预防性植入 ICD 指征却拒绝安装 ICD的患者，或无传统心脏性猝死危险因素的患者。现代治疗使成年肥厚型心肌病患者的 5 年生存率达到 98%、10 年生存率达到 94%，与一般人群预期全因死亡率比较差异无统计学意义（P=0.25）。
肥厚型心肌病是一个宽泛的概念，包含多种复杂遗传与获得性疾病，诊断与治疗所涉及的技术复杂、领域众多。因此，诊断与治疗肥厚型心肌病对医生和医院的要求较高。仅少数专业中心能够提供肥厚型心肌病的专家服务，而一般医疗单位专业性较为欠缺。不论何种服务模式，患者及其家属都应当接受国际公认的肥厚型心肌病的标准医疗服务。只有成立专门的机构，才能给患者提供最好的服务。
三、基因诊断应列为
肥厚型心肌病的
常规诊断
目前研究结果显示至少 50%的散发性和 70%的家族性肥厚型心肌病是由于基因突变所致。基因诊断应成为肥厚型心肌病全面评估的常规检查项目。以找到致病基因、确定诊断、检查全部家系成员、找出遗传受累的成员、确定是否存在多基因突变的基因诊断程序指导临床决策。
肥 厚 型 心 肌 病 存 在 大 量 拟 表 型 问 题（phenocopy，即其他疾病出现类似肥厚型心肌病的临床表现）。至少 26种疾病可出现肥厚型心肌病的临床表型，占成人肥厚型心肌病的 5%~10%。基因检查有助于确定肥厚型心肌病的病因。家族史与体格检查对确定遗传模式非常重要。心脏以外的表现，有助于判定拟表型问题，如淀粉样变、血色素沉积病都有专门的治疗手段。而这些都需要专业的基因诊断实验室。
值得注意的是，肥厚型心肌病外显率可随年龄增加而增加。携带突变而没有临床受累的患者，随着年龄的增长，可能会演变成临床心肌病。因此，推荐长期随访突变携带者。若突变携带者想参加竞争性运动，应根据所携带突变的性质和运动类型而做出决定。
心电图检查经济、便捷，心电图改变可提示肥厚型心肌病的早期表现，敏感度较高，但是特异度较差。超声心动图、多普勒心肌显像与应变检查以及心脏磁共振，可发现一些肥厚型心肌病的早期形态与功能改变，但特异度较差，对病因诊断帮助不大。而基因诊断有助于早期发现与识别临床前与亚临床表现的患者。
四、行之有效的鉴别
诊断平台、精细临床
表型分析是精准治疗
肥厚型心肌病的关键
动物实验性肥厚型心肌病模型提示，心肌细胞机械功能失常与心功能（TDI 检测）异常发生在组织病理变化之前。继之为心肌排列紊乱，然后才是心肌肥厚（超声心动图或心脏磁共振检查）与纤维化（心脏磁共振检查表现为钆延迟成像增强），后者随着年龄的增加而增加。遂有望利用 TDI 进行肥厚型心肌病临床前诊断 。
五、攻克肥厚型心肌病
任重而道远
要攻克肥厚型心肌病，我们面临着诸多挑战。
1.缺乏好的预测恶性预后的方法：
哪些患者近期可能发生心脏性猝死？运动超声心动图试验安全，且可以提供更多猝死风险信息。潜在性左心室流出道梗阻，可利用超声心动图激发试验，如瓦萨瓦（Valsalva）、站立、运动和药物，激发左心室流出道压力阶差（left ventricular outflow tract gradient,LVOTG）。 一 般 情 况 下 ，出 于 安 全 考 虑 ，常 把LVOTG≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者排除在外。对于 LVOTG 高的患者，运动超声心动图试验是安全的 。
2. 临床异质性：
5%的肥厚型心肌病患者可转变为扩张型心肌病，那么哪些患者风险较高？进展到扩张阶段后，患者心脏性猝死风险每年>10%。找到理想的拐点，区分心功能失常可逆与不可逆的阶段，阻止心脏扩张的发生发展至关重要。
3.基因型与临床表型的关联研究样本量小：
由于肥厚型心肌病的突变多为私家突变，携带相同突变的病例数很少，使基因型与表型的关联研究受限。增加样本量，才能找到更多的相同突变的患者。
4.修饰基因：
肌小节基因突变引起肥厚型心肌病，为何非肌小节突变也会导致肥厚型心肌病的表型？是谁在起作用？修饰因素？都有待进一步研究明确。
5.已知与未知相关基因变异的效应梯度：
如何判断常见变异具有修饰功能？致病基因，罕见外显等位基因足以致病。修饰基因，即较为常见的变异，可增加临床表型表达的概率，但自身不足以致病。表型沉默变异，大多不引起表型变化。证据表明，肥厚型心肌病患者基因变异的效应不等，效应分为大、中、小三类。低频率变异、过多复合（compound）与双杂合子（double heterozygotes）变异在肥厚型心肌病患者中不难发现。提示这些变异很多会产生临床表型，达到临床可识别的程度，但需与不良等位基因协同作用。另外，为什么有的患者携带致病基因而不发病？理解弱效等位基因与修饰变异的意义,有助于找出靶向治疗的靶点。
6.其他：
目前 30%以上的肥厚型心肌病患者找不到致病基因。利用现代测序技术继续寻找是否值得？可能肥厚型心肌病致病原因除基因组基因变异外，还包括体细胞遗传变异、表观修饰异常等。
六、治疗今天的患者
用今天最好的方法，
治疗明天的患者
用比今天更好的方法
总体而言，不建议肥厚型心肌病患者参加竞争性体育运动。无症状者可不予药物治疗。60多年来，基本上使用一些用于其他疾病的药治疗肥厚型心肌病，如 β 受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂。一般采用无内源性拟交感活性的 β受体阻滞剂。β 受体阻滞剂可有效缓解缺血引起的胸部不适，减轻运动诱发的左心室流出道梗阻、呼吸困难。若对 β受体阻滞剂不能耐受，可以选用 L型钙通道拮抗剂, 如维拉帕米或地尔硫䓬。目前，用于减轻左心室流出道梗阻最有效的药物是二异丙吡胺, 加到 β受体阻滞剂的治疗方案中，可进一步减轻左心室流出道梗阻的相关症状。
对于常见并发症的处理简单总结如下：（1）新发房颤：最佳处理是转复为窦律，为避免血栓栓塞，需长期抗凝。（2）心脏性猝死：高风险特别是年轻患者，不建议参加竞争性体育运动，心室颤动是心脏性猝死的主要原因，抗心律失常药物疗效不可靠，安装心脏转复/除颤器（ICD）可预防大多数心脏性猝死。调查与识别心脏性猝死的危险因素，在一定程度上可起到一级预防的作用。遗憾的是目前报道的危险因素阳性预测值比较低，仅为 10%~20%, 阴性预测值约为 90%。（3）左心室流出道梗阻：静息或运动激发后，由室间隔肥厚和二尖瓣收缩期前移所致的 LVOTG≥50 mmHg，经内科治疗仍有症状的患者，可考虑室间隔心肌切除术或室间隔心肌消融术。外科手术可同时修复腱索和瓣膜病变，且并发症较少，术后即刻 LVOTG 下降，被认为是治疗的金标准。室间隔心肌消融术适用于年龄较大、体质较差、瓣膜和腱索没有异常且冠状动脉间隔支清晰的患者。扩血管药物一般仅用于LVOTG 高的患者（包括运动或激发的左心室流出道梗阻）。（4）心衰：尽管经过积极的治疗，仍有约 5%的肥厚型心肌病患者会进展为心室扩张、心衰。治疗同其他原因引起的慢性心衰。合并肺瘀血或明确心衰时可使用利尿剂，仅用最小有效剂量即可, 使用过程中应密切观察，避免低血容量、低血压，避免加重左心室流出道梗阻。尽管进行了内科治疗，部分患者仍会进展为终末期心衰。如果这类患者需要室间隔缩减治疗，最好先植入 ICD。终末期心衰最有效的治疗方法是心脏移植。
在肥厚型心肌病的治疗方面，我们仍然面临诸多挑战。根据发病机制开发的一些治疗方法已从临床前走向临床研究，展露了一定的学术与经济前景，给患者带来了希望。调节代谢药哌克昔林（perhexiline）、曲美他嗪（trimetazidine）均已进行Ⅱ期临床试验。心脏肌球蛋白变构抑制剂-MYK461为口服小分子药物，可异构调控心脏肌球蛋白功能，逆转肥厚型心肌病患者的电-机械功能失常，降低心肌收缩力，降低 LVOTG，改善临床症状。晚钠电流抑制剂雷诺嗪和 Eleclazine亦均已进行临床试验，初步结果令人鼓舞。
参考文献（略）
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