心房颤动的抗凝治疗

一、房颤的分类

房颤是脑栓塞事件的主要原因，75%的房颤病人并发脑血管事件。。

房颤的分类没有统一意见，一般分为阵发性（paroxysmal）和慢性（chronic）房颤，一般建议将7天作为区别阵发性和持续性房颤的分界点（cut-off point）。北京大学人民医院心血管内科许俊堂

在阵发性房颤，如果一次发作持续的时间超过48小时，那么称为持续性（persistent）房颤。房颤持续超过此时限，复律前必须正规抗凝。

永久（permanent）房颤指房颤持续存在，复律无效或者复律后很快复发。

二、房颤发生脑栓塞的流行病学

房颤的发生明显和年龄相关，40岁以后房颤发生开始增加，65岁以后开始显著增加，老年人房颤发生率约7-14%。Framingham研究显示，非风湿房颤栓塞风险是对照的5.6倍，而风湿性房颤的发生率是对照的17.6倍。非风湿房颤占缺血性脑卒中事件的15~20%（参见表1）。

表1 Framingham研究（1982年）

年龄

50~59岁

80~89岁

房颤的发生率

0.5%

8.8%

脑卒中的发生率

1.5%

30%

虽然有资料显示慢性房颤的栓塞发生率（每年6%）高于阵发性房颤（每年2~3%），但对此还没有一致的结论。多数研究估计，非风湿房颤栓塞的风险是每年5%，年轻人发生率明显减低。5项随机对照试验的汇总分析显示，房颤类型（阵发或者持续）和持续时间对栓塞风险无重大影响。房颤发生栓塞的风险可能在房颤后早期、房颤后1年内和复律后早期较高。

在老年人，房颤相关的脑血管事件发生率明显增高，50~59岁人群占全部脑血管事件的6.7%，80~89岁占36.2%。约有一半房颤相关的栓塞发生在75岁以上的老年人。

大约25%房颤相关的脑卒中是由于脑血管本身的病变引起，而不是由于血栓栓塞或者主动脉弓的粥样硬化斑块引起。

三、房颤与脑栓塞

房颤病人缺血性脑卒中的危险增加，与房颤相关的脑卒中常常病情严重，预后不佳。一项回顾性研究显示，71%的脑栓塞在观察随访的6周内死亡或遗留有严重的神经系统症状。两项前瞻性研究显示，房颤病人发生脑卒中，致死或者致残的比例分别有63%和44%。

房颤是最常见的脑栓塞栓子的潜在来源，房颤导致的脑栓塞占全部缺血性脑卒中的20%。脑栓塞其它的栓子来源包括：左室附壁血栓；器质性二尖瓣疾患（包括粘液瘤或瓣环钙化）；累及脑血管（颅内或颅外）或胸主动脉的动脉粥样硬化。

一些早期的观察性研究显示，脑卒中发作后的头2周内，再次缺血性脑卒中的风险是10%~20%。但这些研究和其他研究也显示，栓塞性的脑梗死向出血转化的机率较高，一些研究报告了与肝素抗凝相关的有症状的脑出血。国际脑卒中试验（International Stroke Trial）房颤亚组的分析显示，固定剂量的皮下普通肝素减少缺血性脑卒中的复发，但这一获益被同时增加的脑出血抵消。

四、口服抗凝药物及其监测

主要是香豆素类抗凝药物，临床常用的有可密定和华法林。

中国人一般从每日3mg开始，>75的老年人适当减量，必须监测国际标准化比值（INR）调整用药剂量。

（一）、国际标准化比值

INR中文称为国际标准化比值，是从凝血酶原时间（PT）和测定试剂的国际敏感指数（ISI）推算出来的，INR=(病人PT/正常对照PT)ISI，采用I NR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性，便于统一用药标准。

（二）、用药的调整

用药前必须测定INR，用药3~4天和1周各1次，1个月内1周1次，连续2次INR在正常范围后过渡到1个月1次。

如INR低于或者高于治疗的目标范围，应适当增加或者减少可密定的剂量，每次增加或者减少的剂量为每日0.5~1mg。

嘱咐病人，如遇到可以改变INR的情况，或者发生出血等不良反应，应及时就诊，并测定INR。

（三）、影响INR的因素

许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化。

当有影响用药的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。

（四）、口服抗凝药物的效果与安全性

如采用INR监测和调整用药，口服抗凝药物非常安全，严重出血与口服阿司匹林的发生率差不多，出血事件与监测时INR增高及年龄相关。

调整INR在2.0~3.0，既能保证抗栓效果，又最大限度地减少出血危险。

观察发现，INR小于2.0抗栓作用减弱，缺血性脑卒中明显增加；如INR小于1.5，则华法令几乎无效；多数情况下应该维持目标INR于2.5（2.0~3.0）；如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0出血事件急剧增加。

五、房颤发生脑栓塞的危险因素

房颤病人是否发生栓塞，与是否存在相关的心脏疾病、心脏病的性质及其程度，和是否存在其他血栓栓塞的危险因素有关。脑栓塞病史的病人复发率明显增高。其他增加脑栓塞风险的危险因素包括高血压病史、冠心病或者充血性心力衰竭和X光胸片心脏扩大，及房颤持续大于1年。

多因素分析的汇总资料显示，脑卒中的独立危险因素包括：高龄、先前的脑卒中或者短暂脑缺血发作、左房增大、高血压病史和糖尿病（表2）。食道超声发现左房内血栓、自发超声显影、左心房血流速减慢和左室功能下降，使栓塞的风险增加。

表2 非风湿房颤促发脑卒中的临床因素

先前的栓塞事件或者脑卒中病史

高血压病史

年龄超过65岁

心肌梗死病史

糖尿病

左室功能不全和/或充血性心力衰竭

左房增大（>50mm）、左房血栓或者左房机械障碍

六、房颤危险分层与血栓栓塞预防

强烈推荐高危病人（大于75岁和/或存在危险因素）长期口服抗凝剂，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），阿司匹林的效果不如抗凝剂。对于不愿接受抗凝治疗或无力承担费用者，可口服阿司匹林。年龄65岁以下，没有以上危险因素的个体，即便不抗凝，脑卒中的发生率很低，约为1%/年，华法令抗凝没有获益，可口服阿司匹林。年龄65~75岁，没有其它危险因素的病人，选择阿司匹林或华法令应根据病人的喜好或经济状况、是否有条件监测INR或出血风险而定（表3）；有高危因素应考虑口服抗凝剂。

表3 慢性房颤病人长期抗凝的建议

年龄

危险因素*

建议

<65岁

65~75岁

>75岁

不存在

存在

不存在

存在

所有病人

阿司匹林

华法令，目标INR2.5（2.0~3.0）

阿司匹林或华法令

华法令，目标INR2.5（2.0~3.0）

* 危险因素包括先前的TIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换

七、脑栓塞的预防

（一）、栓塞事件预防的策略

抗凝降低脑栓塞的危险平均为68%，但严重出血有所增加（大约1%/年）；如维持INR于2~3，则与阿司匹林比较，华法令不显著增加严重出血的发生率。

恢复和维持窦性心律对于防止血栓栓塞有益，但抗心律失常药的效果和安全性值得探讨。

（二）、使用华法令或者阿司匹林预防脑栓塞的对照试验

预防血栓栓塞事件是房颤治疗的主要终点之一，迄今最有效的药物是口服抗凝剂（华法令或者可密定）。

1．华法令与对照

近年脑栓塞一级预防试验的结果非常一致，和对照组比较，华法令降低脑栓塞的风险44%~81%。INR大于4使出血的风险明显增加。BAATAF试验显示，维持INR于2~3，既有效防止栓塞，又不增加出血；此外，试验还显示死亡率下降。

2．华法令与阿司匹林

在AFASAK试验，低剂量阿司匹林（每日75mg）无效；SPAF试验阿司匹林的剂量为每日325mg，阿司匹林预防脑栓塞有一定的效果。

在SPAF II试验，75岁以下组病人华法令和阿司匹林组脑卒中的发生率都减低，分别为1.3%和1.9%；大于75岁病人轻度出血在两组分别为20%和11%；严重出血在老年人分别为5%/年和1.6%/年。

总体上，在口服抗凝剂和阿司匹林的比较中，应用华法令者脑卒中危险性下降程度明显大于使用阿司匹林者，比阿司匹林组下降约30~48%。

3．华法令与阿司匹林合用

SPAF III试验入选的是脑卒中高危病人，小剂量华法令（INR 1.2~1.5）与阿司匹林（325mg/日）合用，与常规抗凝（INR 2~3）比较，死亡率和脑卒中发生率增加。

（三）、脑栓塞的二级预防

脑栓塞后复发的可能性非常大，每年超过10%。在不太大的脑栓塞，应在发生的数日内开始抗凝治疗；大面积的脑梗死抗凝应延迟至一周后考虑，以避免可能发生的继发出血。

口服抗凝药物对近期脑血管事件的二级预防同样有效，阿司匹林效果明显不及抗凝药物，仅用于抗凝禁忌时。著名的EAFT试验显示，在房颤已发生TIA或脑栓塞的病人，口服抗凝剂降低年主要心血管事件（血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或周围血管栓塞）47%，脑卒中危险下降66%，抗凝组没有病人发生脑出血；阿司匹林降低主要终点事件17%，脑卒中下降14%，与安慰剂对照组比较无统计学差异。

（四）、治疗推荐

抗凝明显降低脑栓塞的发生率，但需要监测，出血的风险增加。在每一个非风湿房颤病人，应评价抗凝获益和风险的比例，并维持INR在2~3。有血栓高危因素（见上表）的非风湿慢性房颤病人都应常规抗凝；阵发性房颤抗凝的原则也是基于是否有心脏疾病和其他危险因素。阿司匹林的效果不确定，仅用于抗凝禁忌或者低危（如60岁以下的孤立房颤）病人。

在有瓣膜病或者瓣膜置换的房颤病人，必须常规抗凝，而且往往要求较高的抗凝水平。

周围血管栓塞在风湿性二尖瓣病变明显多于其它形式的瓣膜病，据推测，在整个疾病过程中发生率至少为五分之一。如合并房颤，则发生率比窦律者提高7倍。换瓣手术成功后仍有较高的死亡率，许多病人不是死于心脏问题，而是死于抗栓不足导致的脑栓塞，或由于没有很好的监测和随访而发生脑出血。

其他抗凝或者抗血小板药物对于房颤并发栓塞的预防资料不多。

八、房颤的转复和抗栓

房颤持续小于48小时，药物转复的可能性较大，超过此时间一般采用电转复，而且在电复律前必须抗凝3周，复律后抗凝至少4周。不抗栓的房颤病人，电复律发生栓塞事件的风险为1%~5.3%。复律前抗凝可以使心房内血栓消失，减少复律后的栓塞事件。Bjerkelund和Orning在一前瞻性性队列研究发现，电复律前后未抗凝者栓塞发生率为5.3%，接受抗凝降低至0.8%。

据认为，心房内附壁血栓约需2周时间才能机化，并结实地附着于心房壁，心房收缩恢复后不易碎裂或脱落引起栓塞。食道内超声探测房内血栓的敏感性高，食道超声没有发现血栓仍存在较高的栓塞风险，仍需要抗凝。这是由于复律后存在心房顿抑，心房机械障碍在复律后可持续至3周，导致血栓栓塞的发生。心房机械收缩障碍主要与房颤持续的时间有关，与采用什么方式复律关系不大。

有人尝试在房颤超过48小时的病人使用肝素，如超声没有发现血栓，可在近期内电转复。

如果食道超声发现房内血栓，应至少抗凝6周，重复超声检查，然后决定是否电复律。

据报道，口服奎尼丁复律栓塞发生率在400个病人中为1.5%，因此建议同电复律一样，需要口服抗凝治疗。

房扑与房颤的情况相似，复律前3周，复律后4周口服抗凝，目标INR也是2.5。

房颤紧急电复律的病人，如血液动力学不稳定，房颤可能复发或超声可疑心房内血栓者，应使用静脉肝素加短期口服抗凝剂疗法。

主要参考文献

1. Ezekowitz MD, Levine JA. Preventing stroke in patients with atrial fibrillation. JAMA, 1999, 281: 1830-1835.

2. Proceedings of the American College of Chest Physicians 5th Consensus on Antithrombotic Therapy. Chest, 1998, 114(Suppl 5): 439S-769S.

3. Lévy S, Breithardt G, Campbell F, et al. Working Group Report. Atrial fibrillation: current knowledge recommendations for management. European Heart Journal, 1998, 19: 1294-1320.

4. Berge E, Abdelnoor M, Nakstad PH, Sandset PM, on behalf of the HAEST Study Group. Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double-blind randomized study. The Lancet, 2000, 355: 1205-1210.

5. Prystowsky EN, Benson Jr DW, Fuster V, et al. Management of patients with atrial fibrillation. A statement for healthcare professionals from the subcommittee on electrocardiography and electrophysiology, American Heart Association. Circulation, 1996, 93: 1262-1277.

6. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, et al. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med, 1996, 335: 540.

7. 许俊堂, 胡大一, 丛玉隆, 编写. 心血管血栓的溶栓与抗栓疗法. 人民卫生出版社, 2000年第一版.

通讯联系：

许俊堂

Email：xjtang@public.bta.net.cn或thrombo@yeah.net

Home phone：85782145

Mobile phone：13501167736

Pager：68478800－83977

阵发性房颤的分类

Group I：第一次有症状的房颤发作

a. 自发终止

b. 需要药物或者电复律

Group II：房颤反复发作（未经治疗）

a. 无症状的

b. 症状<1次发作/3个月

c. 症状>1次发作/3个月

Group III：房颤反复发作（治疗的）

a. 无症状的

b. 症状<1次发作/3个月

c. 症状>1次发作/3个月

房颤的流行病学

Framingham Study（1982年）

50~59岁

80~89岁

房颤的发生率

0.5%

8.8%

脑卒中的发生率

1.5%

30%

Cardiovascular Health Study on Americans大于65岁老年人房颤发病率大约为5%。

发生房颤的心血管危险因素包括：糖尿病和左室肥厚。房颤常见于风湿性心脏病、高血压、冠状动脉疾病和心衰。大约30%的房颤没有器质性心脏病，称为孤立房颤（lone atrial fibrillation）。

房颤病人和无房颤者比较，死亡的危险增加2倍。脑卒中是最重要的死亡原因，年龄50~59岁脑卒中的发生率为1.5%，年龄80~89岁发生率为30%。据报告，孤立房颤只有当年龄大于60岁时，脑卒中的危险性才增加。

房颤的原因

房颤可能由急性原因造成，如果这些原因消失或者治愈后，房颤可能不再复发。房颤的急性原因包括：急性酒精摄入（假日心脏综合征）、触电、急性心肌梗死、急性心包炎、肺栓塞、甲状腺功能亢进和急性肺疾病。房颤也是心脏（如冠状动脉旁路移植术、二尖瓣成形术和瓣膜置换）和胸科手术的常见并发症。一些病人，尤其年轻人，房颤可能和另一种室上性快速心律失常有关系。成功治疗引起房颤的病因，终止急性发作，可使房颤消失，并不再复发。

80%的房颤与器质性心脏疾病有关，包括瓣膜病（多为二尖瓣疾病）、冠心病、高血压（尤其存在左室肥厚时）、肥厚或者扩张性心肌病或者先天性心脏病、房间隔缺损（尤其成人）。其它导致房颤的原因还包括：限制性心肌病（如心脏淀粉样变、血色素沉着病和心内膜心肌纤维化），心脏肿瘤和限制性心包炎。其它心脏疾病，如二尖瓣脱垂（没有二尖瓣反流）、二尖瓣环钙化和特发性右房扩张，据报告房颤的发病率较高，但这些疾病和房颤的关系还不明确。

虽然房颤可以发生在检查没有发现器质性心脏病的病人，但随时间的推移，许多病人逐渐出现了房颤相关的心脏疾病，因此老年孤立房颤的发生率降低。然而，出现心脏疾病并不意味着房颤就是由于心脏疾病引起。

特发性房颤（idiopathic atrial fibrillation）指的是房颤不伴有任何可以寻找到原因，这些原因包括心脏病、甲状腺功能亢进、慢性阻塞性肺部疾病、显性窦房结功能紊乱、嗜铬细胞瘤、显性或隐匿性预激等。任何近期发现的房颤，都应检查和排除是否因甲亢引起。

房颤与一些心律失常有关联，包括房室折返性心动过速、房室结性心动过速或者房性心动过速。在某些心动过速触发房颤的病人，治愈交界性心动过速就可以治愈房颤。

新近发现房颤病人的检查

一、病史和体检

1．确定症状的存在及其性质

2．确定房颤的临床类型：阵发、慢性或者新近发生

3．确定第一次有症状的发作和/或房颤的发现日期

4．确定有症状发作的频率、持续时间（最短和最长的发作）、促发因素和终止方式（自发终止与持续）

5．确定是否存在导致房颤的心脏疾病，或者其它可能的能够识别的原因（如酒精消费情况、糖尿病、甲亢），这些病因是可以治愈或者控制的。

二、心电图

1．左室肥厚

2．窦性心律时P波的持续时间和形态

3．复极变化、束支阻滞、陈旧心肌梗死和其它心电图异常的证据

三、超声心动图（M型或者二维超声）

1．基础心脏疾病的证据和类型

2．左房的大小

3．左室大小和功能

4．心腔内血栓（敏感性差）

四、甲状腺功能测定

如果首次发现有房颤，心室率难以控制或者过去用过胺碘酮

房颤的机制

有涉及单个或者多个局灶的自律性增强（enhanced automaticity）和涉及多个环路的折返两种假说。

男性房颤发病机制中的一些因素

由于心房结构和功能的变化导致心房组织传导速度和不应期不一致

其他因素引起房颤发作和维持的因素还包括：早搏、自主神经系统的相互作用、心房的牵拉或者伸展、各向异性传导和退行性变。

房颤复律后预防复发

l 心律失常的机制：随机折返

l 易患因素：心房不应期

交感或者付交感神经张力

房性早搏

心室收缩（受抑制）

治疗选择：（1）增加心房不应期

（2）降低交感或者付交感神经张力

（3）减少早搏的发生

药物：（1）钠和钾通道阻滞剂

（2）b-阻滞剂、毒蕈碱受体拮抗剂

房颤后24小时就可导致电生理或者结构的变化，导致心房电重塑和心房不应期缩短，此时复律最为理想。

预防血栓栓塞并发症

评价血栓栓塞的危险

预防血栓栓塞事件是房颤治疗的主要终点之一。血栓栓塞的危险与是否存在心脏疾病或者心脏疾病的性质有关。Framingham研究显示，非风湿房颤栓塞风险是对照的5.6倍，而风湿性房颤的发生率是对照的17.6倍。非风湿房颤占缺血性脑卒中事件的15~20%。

大约25%房颤相关的脑卒中是由于脑血管本身的病变引起，而不是由于血栓栓塞或者主动脉弓的粥样硬化斑块引起。

房颤病人是否发生栓塞，与是否存在相关的心脏疾病、心脏病的性质及其程度，和是否存在其他血栓栓塞的危险因素有关。脑栓塞病史的病人复发率明显增高。其他增加脑栓塞风险的危险因素包括高血压病史、冠心病或者充血性心力衰竭和X光胸片心脏扩大，及房颤持续大于1年。多因素分析的汇总资料显示，脑卒中的独立危险因素包括高龄、先前的脑卒中或者短暂脑缺血发作、左房增大、高血压病史和糖尿病。食道超声发现左房内血栓、自发超声显影、左心房血流速减慢和左室功能下降，使栓塞的风险增加。

使用华法令或者阿司匹林预防脑栓塞的对照试验

华法令与对照

近年脑栓塞一级预防试验的结果非常一致，和对照组比较，华法令降低脑栓塞的风险44%~81%。近期脑血管事件的二级预防同样有效，华法令和对照组脑血管事件的发生率分别为4%和12%。INR大于4使出血的风险明显增加。BAATAF试验显示，维持INR于2~3，既有效防止栓塞，又不增加出血；此外，试验还显示死亡率下降。

华法令与阿司匹林

在AFASAK试验，低剂量阿司匹林（每日75mg）无效；SPAF试验阿司匹林的剂量为每日325mg，阿司匹林预防脑栓塞有一定的效果。

华法令与阿司匹林合用

SPAF III试验入选的是脑卒中高危病人，小剂量华法令（INR 1.2~1.5）与阿司匹林（325mg/日）合用，与常规抗凝（INR 2~3）比较，死亡率和脑卒中发生率增加。

脑栓塞的二级预防

脑栓塞后复发的可能性非常大，每年超过10%。在不太大的脑栓塞，应在发生的数日内开始抗凝治疗，大的脑梗死抗凝应延迟至一周后考虑，以避免可能发生的继发出血。抗凝效果确切，并且较为安全；阿司匹林效果明显不及抗凝药物，仅用于抗凝禁忌时。Prystowsky EN, Benson Jr DW, Fuster V, et al. Management of patients with atrial fibrillation. A statement for healthcare professionals from the subcommittee on electrocardiography and electrophysiology, American Heart Association. Circulation, 1996, 93: 1262-1277.

脑栓塞事件的预测因子

非风湿房颤促发脑卒中的临床因子