肿瘤免疫监视是一种重要的肿瘤抑制机制，消除或控制健康组织中肿瘤细胞的出现，可保护机体免受肿瘤的侵袭。但值得注意的是，一些研究表明，无论是先天性免疫还是适应性免疫都表现出明显的昼夜节律性（约24小时），即生物钟现象。同时，也有证据表明，肿瘤细胞的生物钟成分也会表现出扰动，从而推动癌症的发展。
然而，昼夜节律对肿瘤免疫监视的影响，以及昼夜节律对肿瘤免疫疗法的治疗影响，仍是未知的。
2022年12月，一项发表在Nature杂志上题为Dendritic cells direct circadian anti-tumor immune responses的研究表明，树突状细胞（DC）和CD8 T细胞发挥出昼夜节律抗肿瘤功能，肿瘤免疫监视的强度也随着昼夜节律不断变化。
在这项最新研究中，研究团队首先在小鼠肿瘤模型中验证肿瘤植入的初始时间是否会影响肿瘤的体积。发现了一个有趣的现象，肿瘤大小受植入时间的强烈影响，在深夜时接种会产生明显较大的肿瘤，而在下午晚些时候接种则产生较小的肿瘤。
肿瘤大小受植入时间的强烈影响
这会不会是肿瘤免疫监视昼夜节律性的影响，从而导致肿瘤发展的差异呢？为了弄清楚这现象的背后机制，研究小组做了进一步的研究。在免疫缺陷小鼠模型和缺乏谱系特异性昼夜节律功能的小鼠模型中发现，树突状细胞（最重要的抗原呈递细胞）和CD8 T细胞发挥昼夜节律抗肿瘤功能，并控制着黑色素瘤的体积。具体而言，研究团队发现，树突状细胞节律性地转移到肿瘤引流淋巴结（dLN），并调控肿瘤抗原特异性CD8 T细胞的昼夜节律反应，进而影响肿瘤的生长。这个过程取决于共刺激分子CD80的昼夜节律表达，而CD80则受到生物钟基因Bmall的控制。生物钟基因BMAL1通过共刺激分子CD80影响树突状细胞和CD8 T细胞，进而调控癌肿瘤免疫反应
了解了肿瘤免疫监视的昼夜节律抗肿瘤功能，那么肿瘤免疫治疗是不是可以利用这一规律，用来增强疗效呢？
研究团队发现，当癌症免疫治疗刚好与树突状细胞的节律同步时，其治疗效果更好。这一结果得到了小鼠实验的验证，并在人类细胞中显示出类似的效果。肿瘤免疫治疗治疗时机不同效果不同
对肿瘤DC疫苗治疗临床试验的回顾性研究分析，包括10名患有晚期恶性黑色素瘤的 HLA-A2 患者。研究人员观察到，与下午相比，在早上时接受疫苗治疗的患者，体内的黑色素瘤特异性T细胞的反应更好，这与人类昼夜节律相对应。这项研究证实癌症免疫监视的昼夜节律对控制肿瘤大小至关重要；使用肿瘤免疫治疗，也同样需要考虑到昼夜节律性，在时间选择上也很重要。无独有偶，2021年12月，《柳叶刀》刊载一项免疫治疗输注时间对黑色素瘤患者总生存期影响的回顾性研究。研究发现，白天治疗的效果明显优于夜晚；晚间输注免疫检查点抑制剂者的1年无进展生存率和完全缓解率均劣于早间治疗者。
该研究共纳入299名接受免疫治疗的黑色素瘤患者，中位随访时间为27个月。研究人员规定，以下午4时30分为界，如果整个治疗过程中，超过该时间点开始治疗的次数在20%以上，则归为晚间治疗组，反之则为早间治疗组。研究发现，16:30后每增加20%的免疫检查点抑制剂输注，总生存风险比就升高至原先的1.31倍。晚间治疗组与较短的总生存期显著相关，其5年总生存率为49%，而早间治疗组的5年总生存率为68%。晚间治疗组生存风险是早间治疗组的2.04倍！早间治疗组的总生存期高于晚间治疗组
除此之外，晚间治疗组患者在开始使用免疫检查点抑制剂后1年的无进展生存率为40%，低于早间治疗组的56%；晚间治疗组的完全缓解率也明显低于早间治疗组，分别是22%和34%。该回顾性研究也在验证，肿瘤免疫监视的昼夜节律与免疫治疗时机有关。白天特别是早晨免疫系统处于相对活跃的阶段，此时激活免疫系统可以取得最好的疗效。肿瘤免疫的这种昼夜节律性或许可以帮助我们更好地设计免疫治疗方案。无论从临床前研究，还是回顾性研究，免疫治疗中时间节律还处于起步阶段，但也初步验证治疗时机与疗效的关联。还需要进行前瞻性临床研究，以确认和完善这些发现。
1.Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses.nature.2022
2.Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overall survival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): a propensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study.Lancet Oncol. 2021
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