被严重低估的女性隐形杀手,你了解么?|世界卵巢癌日

文|菠萝


今天是世界卵巢癌日,我们聊聊这个女性最常见癌症之一。


每年,全世界有超过22万女性被诊断为卵巢癌。

 


卵巢癌之所以尤其值得关注,是因为它的死亡率很高,是排名很靠前的女性杀,每年14万女性死于卵巢癌。相对乳腺癌89%的5年生存率,卵巢癌整体只有45%左右,晚期卵巢癌更是低到17%。

 


卵巢癌治疗效果不佳,有3个重要原因


1 缺乏有效的早筛手段


由于早期卵巢癌没什么症状,非常容易被忽视或者误诊,所以被发现的时候,通常已经是中晚期。


2缺乏新药


多年以来,晚期卵巢癌的治疗一直以手术和化疗为主,没有很好的靶向药物或者免疫药物。


3容易复发


虽然部分晚期卵巢癌一开始对化疗比较敏感,化疗后都会缩小,但不幸的是多数都会复发,需要第二次化疗。


如何更早地发现卵巢癌,并且有效防止复发,一直是临床上的大难题。


横空出世的靶向药物:PARP抑制剂


很多卵巢癌患者第一次手术 化疗后会看似“治愈”,检查不到癌细胞,但由于容易复发,通常需要后续第二次化疗。两次化疗之间的“疾病缓解期”,以往并没有别的好办法,明知很可能复发,还是只能干等。


PARP靶向药物的出现,给一部分卵巢癌患者带来了革命性的变化。


在最近刚刚公布的PARP抑制剂Lynparza的临床试验中,化疗有效的患者,如果携带BRCA1/2基因突变,那么在“维持期”使用Lynparza的时候,肿瘤进展的概率降低了70%


中位无进展生存率,对照组是5.5个月,而Lynparza组经研究者评估长达19个月,延长了1年以上,而独立中心盲法评估更是高达30.2个月,延长了接近两年!(两种评估方法有差别的原因非常复杂,此处不展开讨论)


毫无疑问,PARP抑制剂是近30年来,在现行的标准治疗方案下取得的最突破性进展和发现。



PARP抑制剂是什么?


 

PARP抑制剂,顾名思义,是针对PARP蛋白的靶向药物 。它是近年来最火爆的靶向药物之一,其中最早上市的就是上面提到的Lynparza。


和所有靶向药物一样,PARP抑制剂不是对任何癌症都有效,而是用于特定基因突变的亚型。理论和实践都证明,携带BRCA1/2基因突变的癌细胞对这种药物最敏感。针对特定突变而合理使用靶向药物,体现了癌症的“精准治疗”。


BRCA1/2基因突变主要出现在卵巢癌,乳腺癌和前列腺癌中,因此PARP抑制剂主要在这三类肿瘤中进行试验。


目前看来,它在卵巢癌中展现的效果尤其好,已经被批准上市


PARP抑制剂如何起效的?


为什么PARP对BRCA1/2突变癌细胞特别有效?


因为细胞不能同时没有PARP和BRCA功能。这在生物学上有个专有名词,叫“合成致死”。


PARP酶和BRCA基因可修复受损DNA


这就像单独把左眼遮起来,可以忍,把右眼遮起来,也可以忍。但是如果同时两只眼睛被蒙住,那就彻底看不见了,后果很严重。

 

PARP酶和BRCA基因功能的正常发挥对修复DNA损伤至关重要


PARP和BRCA1/2是细胞内负责修复DNA突变的两大类蛋白是守护我们细胞健康的“左右护法”。由于环境的影响,我们身体里随时随地都在发生DNA损伤,但由于这两个护法的存在,保证了DNA损伤后,99.999%以上都能被顺利修复。这是生物进化的产物,保证人类不会过早得癌症,如果没有它们,癌症发病率会比现在高得多。


由于种种原因,有些细胞发生了BRCA1/2基因突变,导致其失去活性。


BRCA1/2突变对癌细胞来说是双刃剑


一方面,这是优势,因为它让细胞DNA的修复能力减弱对于癌细胞来说,这让它们能更快地积累DNA突变损伤,这有利于肿瘤细胞更快进化,也更容易产生耐药性。


另一方面,它留下了一个致命的软肋,因为已经没有BRCA的癌细胞,会变得特别依赖PARP。这些细胞如果再没有了PARP功能,就彻底失去了修复DNA的能力,这会导致极度混乱,很快细胞就会死亡,即使癌细胞也是一样。


大家看电视剧里,黑社会总是行规森严,就是因为一点混乱是优势,彻底混乱谁都受不了。 


也就是说,BRCA1/2和PARP的功能,如果同时丢失,就会出现“合成致死”现象。


而这就是科学家开发PARP抑制剂的原因。


临床试验也确实证明,这个理论是正确的。


如何检测BRCA1/2突变?


由于PARP抑制剂是针对BRCA1/2突变患者的,因此使用之前,需要进行基因检测。


这个基因检测怎么做呢?


最经典的方法,是取肿瘤样品(手术或者穿刺),然后送到基因测序公司,进行针对性的检测。BRCA1/2基因检测对技术要求比较高,但无论中国还是美国,都有几家公司可以完成这个任务。


理论上,所有的卵巢癌,家族遗传性乳腺癌卵巢癌综合症,激素受体阳性乳腺癌(内分泌治疗耐药后)患者都可以进行BRCA1/2检测。年轻患者尤其应该做,因为她们BRCA1/2突变概率高很多。


这不难理解,癌症发生需要多个基因突变,因此一般要很多年的积累,年轻人得癌症,很多都有先天因素导致基因突变加速,BRCA1/2突变就是其中重要因素之一,所以年轻患者里面BRCA突变的比例高,并不奇怪。


值得一提的是,BRCA1/2基因突变是可以遗传的

 


一般人群,卵巢癌终生累积发病风险约1.5%,但10-28.5%的卵巢癌与遗传因素有关,包括:BRCA1及BRCA2突变。BRCA1突变者的终生发病风险约为59%,BRCA2突变者的终生发病风险约为16.5%


很多年轻女性生病,就是因为遗传了这种突变。如果家里有多位亲戚患乳腺癌或者卵巢癌,尤其是50岁之前被诊断,那就要特别留意,因为自己可能是高危人群 。


如果自己无法判断是否“高危人群”,有办法么?


有的,求助肿瘤遗传咨询师。肿瘤遗传咨询师的任务就是帮助评估患者及其亲属发生肿瘤的风险,从而实现对肿瘤发生的提前监测及预防性手术治疗,改变现在生病后再被动治疗的模式,达到肿瘤预防的目的。


最著名的例子就是好莱坞影星安吉丽娜. 朱莉


这位世界“最性感的女人”,由于家族病史,而被发现携带遗传性BRCA1基因突变。由于很高概率会得乳腺癌或者卵巢癌,于是她在事业巅峰期,37岁做了预防性双侧乳腺切除,39岁又做了卵巢切除,震惊世界。她的举动唤起了全世界无数人对BRCA1基因突变,遗传性癌症,和癌症筛查的理解,功德无量。

 


现在PARP抑制剂的出现,给携带突变的人提供了一个新的选择。如果不愿意进行预防性切除,后来不幸生病,那么手术,化疗配合靶向药物,治疗效果也可能比以往好很多。


科学一直在进步,希望癌症早日变成慢性病。




Doreen Braverman 

卵巢癌康复者

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