化疗能让已耐药的靶向药恢复敏感？

一个肿瘤里有上亿甚至几十上百亿个细胞，活脱脱像极了一个人类社会。

一个肿瘤里有各种各样的细胞，虽然表面上看着长的差不多，但是其战斗力、破坏性和对药物的敏感性千差万别；而且不同的癌细胞之间，有时候会互相帮助，有时候也会因为争夺资源而互相竞争。

因此，江湖流传着这样的“传说”：开始治疗前，肿瘤里同时存在着两大类细胞，对某靶向药敏感的细胞、以及对某靶向药耐药的细胞；当开始使用靶向药以后，对靶向药敏感的细胞渐渐被杀灭，但与此同时，对靶向药耐药的细胞由于少了竞争对手，渐渐就富集且生长起来了；等这群耐药的细胞成了气候，就会表现为疾病进展、影像学上的肿瘤增大以及患者的症状加重。这个时候，要么寻找一种更新的靶向药，能专门对付这类对原来的靶向药耐药的细胞，要么试一试化疗这样的“格杀勿论”的“古老”疗法——等这群耐药的细胞逐渐失去势力，肿瘤有可能恢复对最初的靶向药的敏感性，这时候最开始的靶向药又可以派上用场了……

这套“理论”，被部分医生和病友称为“靶向药轮换”，甚至有的病友还总结除了异常复杂的、未经科学实验确认的“靶向药轮换攻略”：先吃A，过一阵子吃B，然后再吃C，过一阵子，又可以换回A；不行了，中间配合几次化疗，又换B等等，不一而足。

那么，这样做，有没有道理呢？今年的美国临床肿瘤学会议上，有一项有趣的关于肺癌靶向药的研究：

自2014年3月至2016年5月，入组了45例晚期非小细胞肺癌患者，均携带EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或L858R突变），一线接受易瑞沙治疗，耐药后接受化疗，化疗进展后，再次给予易瑞沙治疗。

结果显示：再次使用易瑞沙后，有效率（肿瘤缩小30%以上）为4.7%、疾病控制率（肿瘤缩小 肿瘤增大不超过20%的病人；也就是肿瘤没有剧烈进展的病人）为69.8%；中位无疾病进展生存时间和总生存时间分别为4.4个月和8.0个月。其中，携带有T790M突变的病人，有效率和生存期更短。

从这个数据中，我们可以得到以下几个结论：

1：原来对靶向药敏感的病人，耐药以后，经化疗“洗脱”，再用同一种靶向药，有效率是不高的（不到5%），大部分病人仅仅能实现疾病控制，而无法实现肿瘤再次明显缩小。

2：如果有明确的耐药突变（T790M），而且已经有更好的靶向药（AZD9291），那么选择更新一代的靶向药，无疑是更明智的。毕竟，对第一代靶向药耐药的病人，假如携带T790M突变，用AZD9291（奥希替尼）的有效率可以高达80%以上，优势是碾压性的。

3：在没有充分证据之前，靶向药轮换，要当心。

参考文献：
[1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188771.html
[2]Tomizawa Y, Fujita Y, Tamura A, et al. Effect of gefitinib re-challenge to initial gefitinib responder with non-small cell lung cancer followed by chemotherapy. Lung Cancer. 2010 May;68(2):269-72
[3]Zhang Q, Ke E, Niu F, Deng W, et al. The role of T790M mutation in EGFR-TKI re-challenge for patients with EGFR-mutant advanced lung adenocarcinoma. Oncotarget. 2017 Jan 17;8(3):4994-5002.