图1 研究设计
III 期OlympiAD研究的目的是评价口服PARP抑制剂奥拉帕利片剂与医生选择的标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的Her-2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。
该研究为国际多中心随机、开放性临床Ⅲ期研究，纳入310例胚系BRCA 1/2突变的Her-2阴性晚期乳腺癌患者，患者既往接受≤2线的化疗，既往化疗必须包括蒽环和紫杉类，如患者在辅助/新辅助化疗期间曾接受铂类药物，则化疗开始与入组随机间期必须大于12个月，如患者曾接受针对晚期疾病的铂类药物化疗，则不能有铂类药物化疗期间进展的事件。 302例患者接受了受试药物治疗，以2︰1随机分组，奥拉帕利300 mg bid组205例，化疗组97例。主要终点为独立中心盲法评估（BICR）的PFS（RECIST v1.1标准）。关键次要终点为总生存（OS）、至二次进展时间（PFS2）、客观反应率（ORR）、安全性以及健康相关生活质量（HRQoL）。
图2 患者基线特征
两组患者基线特征匹配良好，入组患者中位年龄44岁，70%以上的患者既往曾接受针对晚期乳腺癌的化疗，接近30%的患者曾接受铂类方案的化疗。HR 和TNBC患者分别占50%。化疗组治疗方案由临床医生决定，包括三种单药化疗：卡培他滨、艾日布林和长春瑞滨（图2）。
主要研究终点BICR评估的PFS显示，与化疗相比，奥拉帕利组将PFS从4.2个月延长至7.0个月，显著降低42%疾病进展风险，HR 0.58（图3）。研究者评估的PFS以及PFS2的结果均进一步支持了主要研究终点的结果（图4~5）。总生存数据目前尚未成熟（图6）。至首次后续治疗或死亡时间（TFST）和至二次后续治疗或死亡时间（TSST）结果与PFS的获益一致。奥拉帕利组患者客观缓解率达60%，显著高于化疗组（29%）（图7）。
图3 BICR评估的PFS结果
图4 研究者评估的PFS结果
图5 PFS2结果
图6 总生存数据目前尚未成熟
图7 客观反应率结果
奥拉帕利组患者生活质量评分改善显著高于化疗组，3级以上毒性反应则明显低于化疗组（36.6%vs 50.5%），因副反应导致治疗中断者奥拉帕利组5%，化疗组8%。奥拉帕利组副反应与之前卵巢癌相关研究中报道的一致，恶心、呕吐、贫血是最为常见的副反应，HRQoL及各种不良反应结果见图8~9。
图8 HRQoL结果
图9 常见不良反应
OlympiAD研究证实，相较于化疗，接受奥拉帕利治疗使晚期乳腺癌患者PFS从4.2个月延长至7.0个月，显著降低42%疾病进展风险，次要研究终点PFS2、TFST和TSST结果进一步支持了PFS的获益。同时，与化疗相比，奥拉帕利为患者带来了更好的生活质量和安全性。该研究是第一项PARP抑制剂用于BRCA突变乳腺癌治疗的临床Ⅲ期研究，显示了奥拉帕利在BRCA突变晚期乳腺癌患者中具有显著疗效。
OlympiAD结果的发布让我们进一步看到了精准医疗的进展，也为未来预防BRCA突变乳腺癌的发生展现了一线曙光。
BRCA1和BRCA2是产生负责修复受损DNA的蛋白质的人类基因，并且在维持细胞的遗传稳定性方面发挥重要作用。当这些基因中的任一个被突变或改变，使得其蛋白质产物不被制造或不能正确地起作用之时，DNA损伤便不能被适当地修复。因此，细胞更可能发展额外的遗传改变，可导致癌症。BRCA1和BRCA2中的特异性遗传突变增加了女性乳腺癌和卵巢癌的风险。BRCA1和BRCA2突变约占遗传性乳腺癌的20％至25％；约占所有乳腺癌的5％至10％。此外，BRCA1和BRCA2突变占卵巢癌总数的15％左右。虽然BRCA突变和乳腺癌的关系早就得到证实，但针对BRCA突变相关乳腺癌的特异性治疗方案疗效却一直没有得到证实。
二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过协同致死作用利用肿瘤DNA损伤反应（DDR）信号通路缺陷优先杀伤癌细胞，其在BRCA基因突变阳性卵巢癌患者中的预后改善作用首先得到了证实，前景乐观。
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