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医麦客：肿瘤干细胞的靶点开发需要大力支持
2017年7月24日/医麦客 eMedClub/--近日，加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）独立公民监督委员会给予了加州大学圣地亚哥分校医学院研究人员580万美元的奖金，用于开发针对那些使用标准疗法无效或者生存期很短的癌症患者的一种新的免疫疗法，研究人员通过改造患者的T细胞使其能够靶向肿瘤干细胞表面的某种特殊标记物。
该奖项授予的是由UC San Diego Moores癌症中心的Ezra Cohen博士所领导的研究团队。所开发的免疫疗法是建立在酪氨酸激酶受体ROR1的早期和正在进行的研究上，先前的研究结果表明酪氨酸激酶受体ROR1蛋白在实体瘤和血液癌中都表达，但在正常组织中不表达。
Thomas Kipps博士（图片来源 ucsdnews.ucsd.edu）
另外一个UC San Diego团队由Moores 癌症中心的Thomas Kipps博士负责，目前已经开展了cirmtuzumab（ROR1-基于人源化的单克隆抗体药物）针对复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的首例人类I期临床试验。其中cirmtuzumab这个名称的开头正是CIRM，因为UC San Diego的ROR1治疗的基础研究以及开发，是由加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）提供持续的资金支持的。
ROR1，这种新型靶点在许多恶性肿瘤中高度表达，包括CLL、MCL等血液肿瘤以及肺癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌等实体瘤。cirmtuzumab与ROR1在肿瘤细胞上的结合抑制Wnt5a信号传导，这是阻断肿瘤细胞增殖，迁移和存活的重要途径。
Cohen 表示，ROR1几乎完全是在胚胎和早期胎儿阶段产生，其帮助新生组织迁移到身体的正确部位。而在这个阶段过后，它几乎没有任何用处。这个靶点也许是一个很安全的目标，其实在发现他之前，因为肿瘤干细胞的遗传活性有些类似于正常的干细胞，给治疗带来巨大的挑战。
Ezra Cohen博士（图片来源 onclive.com）
有一些迹象表明ROR1可能会在某些前体细胞中产生，而B细胞是产生抗体的免疫细胞。在没有B细胞的情况下生存是可能的，就像在药物破坏B细胞以阻止B细胞淋巴瘤的情况一样。与此同时，Kipps博士的研究也表明ROR1蛋白在难治疗癌症中会大量表达。于是头颈癌专家Cohen开始考虑如何将这些理论应用于CAR-T细胞技术。
针对标准治疗没有希望的癌症患者，CIRM对于Cohen团队这项新研究的资助代表着更积极的一步。这是一个新兴的CAR-T细胞治疗的例子，研究人员实验室中提取和改变患者的T细胞。在这种情况下，添加基因以允许其与ROR1相互作用时，导致T细胞活化。大量扩增T细胞之后回输到患者体内，希望它们将寻找并破坏表达ROR1的癌症干细胞。
CAR结构（图片来源 Juno官网）
在此之前，UC San Diego医学院进行的研究表明，在头颈鳞状细胞癌，三阴性乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌以及慢性淋巴细胞性白血病的体外模型中，ROR1 CAR-T细胞可以靶向并杀死表达ROR1的癌症干细胞。这里我们需要注意的是，所提及的到的五种癌症都是最致命的，而且难以治疗。
另外，Cohen表示，新的CIRM补助金将支持在人类早期阶段临床试验计划开始之前就开展相关准备工作，以创建必要的概念证明和试点安全数据。在这个30个月的过程结束之前，研究团队的最终目标是在FDA的投入和支持下建立一个完整的临床前计划，以便开发新的药物并在临床试验中进行测试。
那ROR1蛋白何以被称作免疫治疗最理想的靶点？
相关研究表明，酪氨酸激酶受体ROR1蛋白在恶性血液肿瘤与实体瘤的表达上占据支配地位，而在正常细胞中几乎不表达。这岂不就是免疫治疗最理想的靶点，但是ROR1蛋白并不是在细胞表面表达，而是在细胞质中，所以这个靶点的理想度还是打了折扣。
尽管如此，ROR1的利用价值还是不容小觑的。众所周知，由于靶标的特异性问题，免疫疗法所导致的on target/off tumor毒性是致命的，所以在找到了目标靶点之后，分辨同一个靶点在癌细胞与健康细胞的不同表现至关重要。
而关于ROR1蛋白在各种肿瘤细胞与正常组织的蛋白表达规律，Fred Hutchinson 癌症中心的Ashwini Balakrishnan博士则做了详细的研究。2017年6月15日，具体研究结果发表在了著名期刊《Clinical Cancer Research》上。
研究人员根据同基因或异基因ROR1蛋白在肿瘤内的蛋白表达状况，列出了容易出现“on target/off tumor”毒性的器官，并按肿瘤的类别总结了免疫疗法的预计疗效。通过利用免疫组织化学(IHC)方法定位ROR1蛋白，在测试了多种单克隆抗体的有效性后，研究者选定6D4进行了正式试验。
ROR1 expression（图片来源 Clinical Cancer Research）
通过对不同发病阶段的卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及胰腺癌癌细胞上皮的ROR1蛋白表达进行细胞微数列(TMAs)处理。在测试的159个卵巢癌变组织中，发现50%的细胞在隔膜与细胞质上均出现了ROR1蛋白表达，92%的病变组织为纯ROR1表达。更值得注意的是，ROR1在三阴性乳腺癌(TNBC)与肺腺癌各亚种的蛋白表达高达74%。
除此之外，研究者们还发现40%的ROR1阳性癌症患者在出现癌细胞转移后变成了ROR1阴性，这表明ROR1本身与癌细胞转移无关。其次，虽然统计数据表明胰腺癌患者的ROR1多半呈阳性，但胰腺肿瘤细胞的ROR1蛋白表达却普遍较低，所以胰腺癌患者可能不适用于以ROR1为标靶的免疫疗法。
不过令人惊喜的是，研究人员表示，如果用CAR-T细胞疗法治疗三阴性乳腺癌(TNBC)与肺腺癌各亚种的话， ROR1蛋白绝对是最佳的靶点。
为了保证以ROR1为靶点的免疫治疗的安全性，该试验还研究了ROR1在正常组织表面的蛋白表达。然而，ROR1在无癌变细胞的蛋白表达比理想值要高，使用以ROR1为标靶的CAR-T细胞进行癌症治疗可能存在安全隐患。针对此项疑虑，研究人员对非人类灵长类动物进行了试验。先前，研究人员已证明有能力控制健康动物体内的ROR1 CAR-T细胞，保证试验动物的生命安全。这次则进一步证明，ROR1在灵长类动物正常细胞中的表达规律与人类相似，没有出现毒性，从而打消了研究者对以ROR1为标靶的CAR-T细胞疗法安全性的疑虑。
综上所述，ROR1在三阴性乳腺癌(TNBC)与肺腺癌各亚种等实体瘤中的高表达表明了其是CAR-T治疗此类癌症的绝佳靶点，除此之外，以ROR1为靶点的CAR-T治疗的安全性也得到了初步证明。
基于强大的临床前研究，目前，包括UT MD Anderson（NCT02194374）、UC San Diego Moores、Fred Hutchinson（NCT02706392）等在内癌症中心也正在开展ROR1 CAR-T疗法。
参考出处：
https://health.ucsd.edu/specialties/cancer/Pages/default.aspx
http://www.sandiegouniontribune.com/business/biotech/sd-me-ucsd-cancer-20170722-story.html
http://www.oncternal.com/Pipeline/Cirmtuzumab
https://bioengineer.org/cirm-approves-5-8-million-grant-for-car-t-therapy-that-targets-cancer-stem-cells/
https://www.clinicaltrials.gov/
https://www.fredhutch.org/en/news/spotlight/2017/01/tackling-toxicities-by-revealing-ror1.html
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