Lancet 主刊4月4日：Keynote 042-探索一线pembrolizumab获益人群能否扩...

背景

既往2/3期临床试验Keynote 010奠定了pembrolizumab在无驱动基因非小细胞肺癌作为二线治疗的地位，接着一项3期临床试验Keynote 024进一步证实在PD-L1表达大于50%的无驱动基因非小细胞肺癌中，一线使用pembrolizumab后总生存达30个月，显著优于化疗的14.2个月。但对于PD-L1表达低于50%的无驱动基因患者，pembrolizumb是否依然可作为一线治疗策略仍然未知，因此本项全球性、开放的3期临床试验Keynote 042进一步在PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌患者中，对比pembrolizumab和化疗作为一线治疗的疗效，以期扩大pembrolizumab的获益人群。

结果

来自32个国家、213个医学中心参与了Keynote 042临床试验，对PD-L1表达的要求是至少1%。主要研究终点是总生存（overall survival, OS）。研究最终总共纳入1274名肺癌患者（pembrolizumab组：637名；化疗组：637名），根据PD-L1 TPS进行分组：PD-L1>=50%（pembrolizumab组：299名；化疗组：300名）;PD-L1>=20%（pembrolizumab组：413名；化疗组：405名）。结果如下：

在PD-L1 TPS大于等于50%、20%及1%的人群中，pembrolizumab对比化疗分别降低死亡风险达31%（HR 0.69；95% CI 0.56 - 0.85，p=0.0003）、23%（HR 0.77；95% CI 0.64 - 0.92，p=0.0020）、19%（HR 0.81，95% CI 0.71 - 0.93，p=0.0018），中位OS方面，pembrolizumab分别达到20月、17.7月、16.7月，显著优于化疗组的12.2月、13月及12.1月。

无疾病进展生存期（progressionfree survival，PFS）方面，在PD-L1表达大于50%的人群，pembrolizumab降低疾病进展风险达19%（HR 0.81；95%CI 0.67 -0.99；p=0.0170），在PD-L1表达大于20%及1%的人群中PFS数据则尚未报道。

安全性方面，3级及以上的不良反应发生率在pembrolizumab组及化疗组分别为18%及41%，和不良反应相关的死亡发生率则在两组间相差无几，均为2%。

结论

本研究提示，在无驱动基因的非小细胞肺癌中，pembrolizumb的适用人群应从既往的PD-L1表达大于50%扩充到PD-L1表达大于1%，在PD-L1低表达的无驱动基因人群，pembrolizumab作为标准一线治疗依然可行。

评论

Keynote 042于2019-04-04在Lancet主刊在线发表的同时，一项针对本研究的述评亦发布，该述评一方面肯定了Keynote 042的重要价值：在一项一线对比nivolumab及化疗的3期临床试验失败的情况下，Keynote 042在Keynote 024基础上企图扩大pembrolizumab获益人群的探索着实是一场冒险，然而结果依然是可喜的，无论是在PD-L1表达50%、20%还是1%以上，pembrolizumab均能显著延长总生存，进一步奠定pembrolizumb在PD-L1低表达、无驱动基因人群中作为一线治疗的地位。另一方面，该述评亦指出Keynote 042给我们的启示：其一Keynote042研究中近乎一半的人群PD-L1表达高于50%，且结果提示PD-L1表达越高，总生存越长，说明总体获益人群依然偏向于PD-L1高表达；其二目前的数据看到PD-L1 TPS1-49%的生存分析中曲线有交叉，提示PD-L1 TPS1-49%的人群中可能还需探索其它biomarkers，进一步筛选出可取得长期生存获益的人群；在PD-L1 TPS>=50%的PFS分析亦看到曲线交叉，提示探索免疫位点抑制剂联合化疗的可能，以抑制免疫治疗初期肿瘤的加速进展；其三本研究排除EGFR/ALK阳性的患者，其他的驱动基因或许也应该做检测，以更好地筛选出免疫治疗获益人群。

广东省肺癌研究所吴一龙教授在Keynote042研究发表后评价：

Keynote 042历经近9个月的准备终于在Lancet 主刊发表，由香港中文大学Tony Mok教授领导的该研究确定了K药单药在PD-L1阳性患者的价值-50%以上，单药大大优于化疗，阳性表达在1-49%的，可以和化疗平起平坐，这就是改变临床实践的研究。针对中国患者也有即将公布的数据，大家可拭目以待。

写在最后的最后：

First of all：congratulations for Prof Tony Mok and Yi-Long Wu. It is another glorious trophy for their long live friendship.

Second: 当我们用另一个“有色眼镜”看KN042

Leena Gandhi 在18年ASCO 评述KN042时提出，如果将这个研究的OS获益HR放到ASCO指南所界定的有意义的临床研究结果中看，numbers do have their voice.别忘了，KN042化疗组是不允许一线后交叉的。

Last but not least: to lump or not to lump? 在我们习惯了上一个“精准医学”风潮的一个个pie之后，can we lower the bar for PD-L1 expression, 重新接受一个以标志物检测为前提的，与单纯化疗相类似的治疗结局？

最重要的，如果超过80%的NSCLC一线病人病理报告中，PD-L1表达（用合格的检测panel）是一个缺如的信息，50%和1% 又有什么分别？

参考文献：

1. Tony S KMok, Yi-Long Wu, Iveta Kudaba, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic Non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomized, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet. Published Online April 4, 2019.4.

2. Comment: Egbert Smit, Adrianus J de Langen. Pembrolizumab for all PD-L1-positive NSCLC. TheLancet. Published Online April 4, 2019.4.