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近日，在上海举办的肺癌高峰论坛暨吉泰瑞两周年庆会议上，上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授就肺癌EGFR突变的靶向治疗进行了解读。
Haalthy也很荣幸受邀参与了此次会议，接下来我们将带大家一起来了解周彩存教授的精彩讲解。
（周彩存教授）
三代药物各不同,
患者如何做选择？
现实中，很多EGFR突变的肺癌患者在治疗时通常要面对的一个问题是：如何选择正确有效的治疗方式，而这也是诸多肺癌患友在Haalthy平台上经常提问我们的问题。
NCCN指南推荐：对于EGFR突变的肺癌患者建议优选靶向治疗。
但目前，针对EGFR突变的靶向药共有三代，它们有何不同？患者究竟该怎么选择？
首先我们来看看这三代药的适用范围：
第一代药：厄洛替尼、吉非替尼等，它们对EGFR 19外显子缺失突变 、21外显子L858R常见突变有效，对T790M耐药突变无效
第二代药：阿法替尼，不可逆ErbB家族阻断剂，对EGFR常见突变和少见突变都有效，对T790M耐药突变无效
第三代药：奥希替尼，针对一代、二代药耐药后的T790M耐药突变有效
了解了三代药物的适用范围，那么接下来患者该如何根据自身情况进行更好的选择呢？
长江后浪推前浪，
一代更比一代强
大家都知道“长江后浪推前浪，一代更比一代强”，这句话也适用于这三代药物，事实上也有足够的临床研究证据来支撑这一说法。
下面让我们看下这些临床研究的证据：
01. 对比阿法替尼和吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者，可以看到使用阿法替尼将患者的疾病进展风险降低了26%（见图1），尤其是随着用药时间的延长，2年PFS率提高一倍，优于一代药物。
（图1）
02. 根据LUX-Lung6的研究数据证明：对于EGFR 19 敏感突变患者，阿法替尼相较化疗显著延长总生存15.35个月，是患者的首选用药。（见图2）
（图2）
03. 相比一代药，二代药物阿法替尼一线治疗NSCLC患者对脑转移进展风险降低的疗效明显更好。（见图3）
（图3）
04. 目前的研究数据显示，一代和二代EGFR-TKI药物不良反应发生率基本一致，但在不良反应发生谱上有所区别。
相比二代EGFR TKI阿法替尼，一代EGFR-TKI肝毒性和间质性肺病发生率更高，二代EGFR-TKI阿法替尼主要为腹泻和皮疹，相对而言可控可管理，并且可以根据耐受性调整剂量且不影响疗效，药物相互作用更少。（见图4）
（图4）
通过以上研究的分享，肺癌患者可以知道，针对不同的情况选择合理的药物会对患者的生存获益产生非常重要的影响。
一线如何选择才能有
更好的生存获益？
到这里，有些患者或许会问：从以上数据来看，这三代药物在生存获益上也有差异，那么在治疗时针对自身的情况，是否能选择生存获益最长的药物一线使用呢？
这个问题也是很多患者好奇的，那这其中又涉及到一个“好药是否要先用”的问题。
周彩存教授说，耐药不可避免，而一代、二代靶向药产生耐药的主要的机制就是T790M突变，当患者产生T790M突变后，三代药奥希替尼就成了更好的选择。
这时，会有些患者有这样的想法：一代、二代药都会耐药，出现耐药后再使用奥希替尼，那我为什么不能一开始就“防患未然”使用奥希替尼呢？一起来看看下面的研究。（见图5）
（图5）
注意了，奥希替尼虽然可以有效针对一代、二代药耐药后的T790M突变，但是奥希替尼也会产生耐药，更重要的是如果一线使用奥希替尼，那么在出现耐药后治疗方案有限，可能只剩化疗，目前也再没有更有效的靶向药物。
这样看来，药物使用顺序的重要性就体现出来了。
二代序贯三代，
顺序治疗获益高
那药物顺序究竟该如何选择，才能让患者产生更多的生存获益，而不至走入死胡同呢？
周教授为我们介绍了一项主要由欧洲国家，也包括日本、新加坡、中国台湾等204位患者参加的“GioTag”真实世界研究，从中我们或许可以知晓一二。
“GioTag”的真实世界研究中发现：一线阿法替尼耐药后出现T790M突变再用三代奥希替尼，将大大延长患者无化疗治疗期，它重点提示了药物的使用顺序会影响患者临床受益。
从公布的数据可看到，一线阿法替尼序贯奥希替尼治疗，中位治疗时间约28个月。（见图6）
（图6）
在亚裔中，一线阿法替尼序贯奥希替尼治疗，中位治疗时间可达46.7个月，接近4年，比非亚裔长了27个月。（见图7）2年生存率高达79%。（见图8）
（图7）
（图8）
此外，在该项研究中还发现阿法替尼可以有效延缓脑转移的发生并且延长脑转移的再发生。（见图9）
（图9）
患者力量少不了，
真实世界探真相
周教授说：我们知道了药物本身的合理性选择非常重要，我们也从GioTag真实世界研究中看到，药物使用顺序对晚期EGFR突变患者的重要性。
虽然我们可以通过一个前瞻性的临床研究，让患者随机用阿法替尼或一代TKI，等肿瘤进展后再用三代奥希替尼，以此找寻药物的使用顺序策略，但目前这种试验实践起来比较难。
我们只能在更多患者用药后，通过大样本的真实世界研究来加以权衡消除偏差，而样本越大消除偏差的可能性越高，正如一滴墨水滴入一碗水和滴入长江，哪一个会稀释得更快呢，大家或许都能得到答案。
周彩存教授还说，目前全球一半以上的肺癌患者都在中国，未来，只要能让更多的肺癌患者加入到真实世界研究，并借助各方力量做大做好，就一定能解决更多临床实际中不能解决的问题。
希望通过真实世界研究的数据和患者的力量解决更多肺癌难题，为患者带来更多更好的实惠，而继续优化治疗策略争取为患者带来更长的生存获益也必将成为这其中的一项实惠，我们拭目以待。
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