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专家介绍
主题：
ALK阳性非小细胞肺癌的耐药模式
译文：
我叫Alice Shaw，是波士顿麻省总医院胸部肿瘤中心的主任。
过去的几年里，晚期ALK阳性肺癌领域有了许多进展，我认为对许多患者来说最令人兴奋的就是新一代ALK抑制剂的开发。
一批二代ALK抑制剂，如塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼，都已经被批准用于此前接受过克唑替尼治疗的ALK阳性肺癌患者。
在过去的几年里，我们意识到，在一代抑制剂克唑替尼治疗失败的患者中，多数人仍对ALK抑制剂非常敏感，这意味着他们将对更有效的ALK抑制剂，如塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼产生反应。
我想说，治疗晚期ALK阳性肺癌的其中一种标准方法是序贯治疗，即先使用一代ALK抑制剂，然后再使用二代ALK抑制剂。
在刚过去的6个月里，我们实际上已经有了一线使用这些更有效的二代抑制剂的数据。因此，这意味着越来越多的患者不再把克唑替尼作为他们的一线选择，而是转为使用二代抑制剂，尤其是阿来替尼。
在这种一线使用的情况下，二代抑制剂比克唑替尼更有效，这使得二代抑制剂正成为新的治疗标准。
然而，尽管二代药物如阿来替尼、塞瑞替尼和布加替尼如此有效，但我们知道在某个时点，几乎所有患者都会产生耐药。这会在不同的时间，以不同的方式发生在不同的患者身上。
从克唑替尼作为一代抑制剂开始，我们已经花了很多年的时间来研究ALK抑制剂耐药性的发展，但现在真正关注的是二代抑制剂，尝试去了解这些药物的耐药性，以便我们能找出新的、有效的治疗方法去克服这种耐药性。
最近我们对ALK阳性患者进行了一项大规模研究，参与研究的患者接受二代ALK抑制剂治疗，主要是塞瑞替尼、阿来替尼，当患者耐药复发后接受了再次活检。
研究结果大约在一年前发表于《Cancer Discovery》杂志上。我们发现，二代抑制剂耐药的分子机制不同于一代药。
我想说我们发现的最值得注意的是在克唑替尼的耐药中只有20%是由克唑替尼耐药突变导致的，尤其是L1196M守门员点突变。
而当更有效的二代抑制剂如阿来替尼、塞瑞替尼产生耐药的情况下，有超过50%的患者已经产生了特定的靶标耐药突变。
当一种更有效的ALK抑制剂无效时，肿瘤中出现ALK耐药突变的情况更普遍。
我们发现的另一个非常值得注意的事情是，耐药突变谱及耐药类型受特定的ALK抑制剂影响而不同。例如，当阿来替尼耐药时，我们通常会看到I1171突变。
然而，这种突变在塞瑞替尼或布加替尼耐药患者中从未出现过，因为这两种二代抑制剂可以有效抑制这种突变。我们基本上在每种二代抑制剂上都看到了非常明显的耐药突变谱。
这是值得注意的重要信息，因为这使得我们可以根据出现的耐药突变，针对性地选择另一种ALK抑制剂。
ALK G1202R突变是最常见的耐药突变之一，它导致所有二代ALK抑制剂耐药，难以治疗。我们约在20%-25%的二代抑制剂耐药患者身上看到了这一突变。这种突变导致一代及二代抑制剂的交叉耐药。
但幸运的是，我们现在至少有一种药物在临床前及临床研究中能克服ALK G1202R耐药突变，这就是第三代ALK抑制剂劳拉替尼。
在已经完成的劳拉替尼的1 / 2期研究中，我们根据患者的突变分析疗效，并且我们已经能够证明具有ALK G1202R这种特殊耐药突变的患者对劳拉替尼有很高的反应，这种反应往往很持久。
因此，我想对约半数二代抑制剂耐药患者以及有ALK耐药突变的患者说，我们总是有机会去使用其他的二代抑制剂或者三代抑制剂劳拉替尼。
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