小细胞肺癌要不要做免疫治疗？先验个TMB看看？

先前有报道高肿瘤突变负荷（TMB）与小细胞肺癌免疫治疗疗效更好相关。不过先前的研究是通过全外显子测序（WES）技术检测TMB，这种检测技术成本较高，临床应用较少。

临床上应用较多的是成本更低的目标区域二代测序（Targeted next generation sequencing）技术，最近发布的一项回顾性研究结果显示目标区域二代测序技术检测的TMB可以预测小细胞肺癌免疫治疗疗效。

高TMB患者免疫治疗有效率更高

研究人员收集了2014年7月至2018年7月期间在Dana-Farber癌症研究所进行肿瘤组织TMB检测的134例复发或难治性小细胞肺癌患者经目标区域二代测序技术检测TMB数据。

肿瘤突变负荷定义为检测的基因组中每兆（Mb）碱基的体细胞突变数量。研究结果显示这134例患者TMB的中位值为9.68mut / Mb，然后研究人员将TMB>9.68mut / Mb定义为高TMB，将TMB≤9.68mut / Mb定义为低TMB。

研究人员先分析接受了免疫治疗的52例患者的数据，其中31例（59.6％）接受抗PD-1单药治疗，包括24例接受纳武利尤单抗（O药）和7例接受帕博利珠单抗（K药）。

而另外21例（40.4％）接受纳武利尤单抗联合伊匹单抗（CTLA-4单抗）。

研究人员发现高TMB患者和低TMB患者的临床特征没有显著差异，但接受免疫治疗的效果却不一样，高TMB患者免疫治疗的客观缓解率为23.1%，而低TMB患者则为7.7%，未达统计学差异。

但高TMB患者免疫治疗后疾病控制率更有优势——高TMB患者免疫治疗的疾病控制率达57.7%，显著高于低TMB患者的19.2%。

进一步分析显示疗效评价为部分缓解的患者的TMB中位数为14.83mut / Mb，显著高于疾病稳定（12.14 mut / Mb）和疾病进展（8.47 mut / Mb）的患者。

（图一） 

图A为疾病进展患者（橙色）、疾病稳定患者（蓝色）和部分缓解患者（枣红色）的TMB中位数

图B为低TMB (TMB Low)患者和高TMB（TMB High）患者中疾病稳定和部分缓解的比例，橙色为疾病为疾病稳定，蓝色为部分缓解。

图C为低TMB患者和高TMB患者的肿瘤变化瀑布图，蓝色为低TMB，橙色为高TMB。

高TMB患者接受免疫治疗生存期更长

高TMB患者接受免疫治疗的中位无进展生存期为3.3个月，显著高于低TMB患者的1.2个月，疾病进展风险降低了63%。

高TMB患者接受免疫治疗的中位总生存期为10.4个月，也显著高于低TMB患者的2.5个月，死亡风险降低了62%。

如果由确诊小细胞肺癌开始计算中位总生存期的话，高TMB患者为33.9个月，同样显著高于低TMB患者的15.6个月。

   

（图二）

图A 接受免疫治疗患者的无进展生存期曲线，其中蓝色曲线为高TMB患者，绿色曲线为低TMB患者，可见高TMB患者1年无进展生存率为29.9%，而低TMB患者为7.7%。

图B 接受免疫治疗患者的总生存期曲线，其中蓝色曲线为高TMB患者，绿色曲线为低TMB患者，可见高TMB患者1年生存率为48.4%，而低TMB患者为19.0%。

图C、D从未接受过免疫治疗患者一线依托泊苷联合铂类化疗的无进展生存期曲线和总生存期曲线，其中蓝色曲线为高TMB患者，绿色曲线为低TMB患者，可见二者无差异。

那么高TMB患者是不是化疗效果更好呢？

研究人员分析了52例接受免疫治疗患者先前一线依托泊苷联合铂类的无进展生存期数据，结果高TMB患者的中位无进生存期为6.2个月，与低TMB患者的5.6个月无显著差异。

研究人员还分析了其余61例从未接受过免疫治疗患者接受一线依托泊苷联合铂类化疗的无进展生存期和总生存期数据，结果高TMB患者和低TMB患者也没有显著差异，就是说TMB可能与化疗疗效关系不大。

研究人员进一步分析TMB与免疫治疗疗效的关系，根据TMB高中低分析患者接受免疫治疗的中位无进展生存期和中位总生存期。

TMB高定义为> 12.10 mut / Mb，TMB中定义为12.10和8.36 mut / Mb之间，包括端值，TMB低定义为<8.36 mut / Mb。

结果发现随着TMB升高，接受免疫治疗的中位无进展生存期和中位总生存期也显著延长。

（图三） 

图A、B分别为无进展生存期和总生存期曲线，橙色曲线为低TMB，绿色曲线为中TMB，蓝色为高TMB。

TMB作为生物标记物的局限

目前的研究结果显示：小细胞肺癌患者不加筛选接受单药免疫治疗有效率很低，TMB作为一种筛选免疫治疗获益患者的生物标记物很有潜力，但临床应用上还存在一些局限。

首先是TMB高低取值目前缺乏一个公认的标准，而且由于TMB的特性也很难有一个一刀切的标准。

其次目前TMB多数是通过肿瘤组织样本检测，很多晚期患者难以获取肿瘤组织样本，血液TMB检测结果能否指导免疫治疗目前仍有争议。

因此，目前除了TMB可能还需要结合其他生物标记物，如PD-L1表达，LDH高低以及患者吸烟状态、体能状态等，综合评估小细胞肺癌患者能否从免疫治疗获益。

参考资料：

Biagio Ricciuti et al. Use of targeted next generation sequencing to characterize tumor mutational burden and efficacy of immune checkpoint inhibition in small cell lung cancer.

https://doi.org/10.1186/s40425-019-0572-6