2019年4月20日，“阿斯利康第二届肺癌高峰论坛”在上海隆重召开，本次会议的主题为“创新·科学无疆，精准·生命不止”。近年来，使用EGFR-TKI进行新辅助治疗和辅助治疗是临床研究热点，尤其在辅助靶向治疗中，多项研究结果均显示，EGFR-TKI辅助治疗相比传统辅助化疗，有一定的优势。那么对于所有术后EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，是否都应当积极开展辅助靶向治疗呢？会议期间，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属中山医院的徐松涛教授和北京大学人民医院的陈克终教授就此话题进行辩论。
复旦大学医学博士
复旦大学附属中山医院胸外科副主任医师
复旦大学附属中山医院厦门医院胸外科执行副主任
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专委会委员
CSCO原发性肺癌诊疗指南（2018版）专家组成员
中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会肺癌微创诊断与治疗学组委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会委员
上海市医师协会胸外科医师分会肺癌学组委员
上海市中西医结合学会胸外科专委会委员
福建省海峡医药卫生交流协会闵赣胸外科协作组副主任委员
北京大学医学博士
北京大学人民医院胸外科副主任医师
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
美国癌症研究学会（AACR）会员
欧洲胸外科医师协会（ESTS）会员
中国研究性医院学会胸外科青委会常务委员兼秘书长
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员
中国临床肿瘤学会首届35 under35最具潜力肿瘤医生
郑重声明：此辩论主题为指定命题，旨在通过深入探讨，促进临床医生更深入地了解这一话题，同时辩论不论输赢，正反方专家为随机分配，辩论中的观点并不完全代表专家个人实际观点。
理越辩越明，道越论越清，只有持续深入的思考和思辨地看待医学问题，才能成为一名优秀的医生和医学工作者。今天我们就“所有术后EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者是否都应当积极开展辅助靶向治疗”展开辩论。本次辩论不论输赢，旨在促进大家更深刻地去理解学科的进展，最终为临床医生和患者带来获益。
环节一：观点陈述
正方陈述观点
徐松涛教授：我认为所有术后EGFR突变阳性的NSCLC患者，都应当积极开展辅助靶向治疗。依据如下：
1. 所有接受完全性切除手术的肺癌患者，都存在复发转移的风险，且危险度随分期的增加而增加。传统的术后辅助化疗只能提高患者5%左右的总生存率，其获益有限，无法令人满意。
2. 基于EGFR-TKI在EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌治疗中的成功，临床上开始思考EGFR-TKI是否能用于术后辅助治疗并开始研究。2016年复旦大学附属肿瘤医院的陈海泉教授发表了EGFR-TKI辅助治疗的荟萃分析，回顾性分析的结果显示，EGFR-TKI辅助治疗可以降低52%的疾病复发和死亡风险。
3. 2017年，广东省人民医院的吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究结果在ASCO年会上公布。ADJUVANT研究是全球首个将辅助靶向治疗和辅助化疗进行头对头比较的Ⅲ期研究，研究中使用2年的吉非替尼辅助靶向治疗，主要研究终点为无病生存期（DFS）。最终结果显示，2组的中位DFS分别为28.7个月和18.0个月，吉非替尼可显著延长患者的DFS达10.7个月。充分表明术后辅助靶向治疗优于辅助化疗。
4. 2017年下半年，天津市肿瘤医院的王长利教授在世界肺癌大会上公布了EVAN研究的结果，显示术后辅助厄洛替尼治疗相较于辅助化疗，2年的无复发生存率从44.62%提高到81.35%，几乎翻了1倍。
ADJUVANT研究和EVAN研究的循证医学证据级别都是非常高的，从这些研究的结果中，我们看到，对于术后EGFR突变阳性的NSCLC患者，与传统辅助化疗相比，术后辅助EGFR-TKI治疗大大降低患者的复发风险，并且使患者的生活质量更好，并有可能让患者活得更长。综上，我认为，对于术后EGFR突变阳性的NSCLC患者，都应当积极开展辅助靶向治疗。
反方陈述观点
陈克终教授：我认为，对于术后EGFR突变阳性的NSCLC患者，不是所有患者都应积极开展辅助靶向治疗，依据如下：
1. 到目前为止，有关EGFR突变阳性NSCLC术后辅助靶向治疗的研究，无论是失败还是成功的研究，包括ADJUVANT研究和EVAN研究在内，这些研究都没有总生存时间（OS）阳性的数据 。所有研究都没有显示辅助靶向治疗对比辅助化疗能够给EGFR突变阳性患者带来总生存的获益。在临床中强烈推荐患者使用某一种治疗方案的时候，首先要保证该方案能够给患者带来绝对的获益，即延长患者的OS。只有在术后辅助靶向治疗相关研究OS数据公布之后，我们才能得到最终的结论。
2. 在入组患者人群上，ADJUVANT研究和EVAN研究只是入组了Ⅱ期或Ⅲ期淋巴结阳性的患者，实际上还有部分需要术后辅助治疗的Ⅱ期和Ⅲ期淋巴结阴性患者并没有被纳入研究，如果这些患者伴有EGFR敏感突变，是否应当进行EGFR-TKI辅助治疗，还不得而知。所以，如果说术后所有存在EGFR突变阳性NSCLC患者都应该积极地推荐术后靶向治疗，我认为目前的循证医学的证据是不足的，我们还需要更精细地去挑选真正能够从先用靶向治疗中获益的人群。
3. 术后辅助靶向治疗的持续时间仍不明确，而这个问题与临床联系非常紧密，我们还需要进一步的研究来回答这个问题。ADJUVANT研究中采用2年模式，那更长时间的治疗会是怎样？现在奥希替尼术后辅助靶向治疗研究中采用了3年模式，但结果如何还需等待。
4. 目前术后辅助化疗在各大权威指南中均为Ⅰ类证据，而术后辅助靶向治疗只写入中国指南，为2A类证据，在国际上如NCCN指南、ESMO指南中等均未推荐术后辅助靶向治疗。从循证医学角度而言，所有术后患者都积极推荐辅助靶向治疗证据并不充分。
环节二：自由辩论
正方徐松涛教授：关于OS问题，ADJUVANT研究的最终结果可能是两组OS一致，但ADJUVANT研究的主要终点是DFS，其结果是有显著差别。无论是辅助化疗还是辅助EGFR-TKI治疗，疾病复发后都可交叉治疗，这可能是两组OS一致的原因，但治疗过程中，术后辅助靶向治疗的复发时间大大地被推迟，患者生活质量更好，不良反应更小，辅助靶向治疗接受度更高。鉴于这种情况，即便没有OS差别，我依旧推荐术后辅助靶向治疗。
反方陈克终教授：如果在OS不能延长的前提下，单纯讨论治疗过程中两种治疗模式的优劣，靶向治疗可以延长DFS，这点我是认可的。但问题是辅助治疗使用靶向药物，意味着复发后，在患者身体状态相对较差时必须采用对身体影响比较大的化疗，虽然OS无差别，但这种治疗顺序仍需商榷。当然，对高龄不能耐受化疗者可以积极推荐辅助靶向治疗。
正方徐松涛教授：陈教授担心先使用EGFR-TKI后使用化疗，患者身体状态较差，对化疗耐受较差。其实我也会担心同样的情况，就是先使用化疗，复发后患者身体状况差到无法应用EGFR-TKI，从而丧失了使用更好药物的机会，所以我坚持先使用EGFR-TKI，尽量延长无复发生存，即便复发，现代肺癌药物治疗进步飞快，患者可能有机会用到更好的治疗。
ADJUVANT和EVAN研究公布后，CSCO指南及一些共识推荐N2淋巴结转移伴驱动基因阳性肺癌术后患者可以给予辅助靶向治疗。虽然只是2A级证据，但我们知道，确立辅助化疗地位耗时近半个世纪，辅助靶向治疗研究的时间尚短，所以证据积累较少，但今后会有更多研究发表，进一步提升辅助靶向治疗的证据级别。证据的积累需要时间，但真实世界中患者常常没有足够的等待时间，作为医者要及时掌握更多的相关数据，从患者利益出发，尽管是超适应证用药，还是应该积极推荐辅助靶向治疗。
反方陈克终教授：EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助靶向治疗，这种超适应证用药在目前实践过程中存在很难逾越的问题：第一，医保只覆盖NSCLC晚期患者靶向治疗费用，如果辅助用药就意味着治疗费用的升高，患者能否接受是很现实的问题。第二，超适应证用药本身患者能否接受，一旦出现问题患者是否会产生负面情绪？尤其在仍未得出最终结论，适应证仍未正式获批，欧美指南也未纳入此推荐的情况下。其实很多肿瘤治疗方式的前移都是逐步向前，目前肺癌术后辅助靶向治疗的前移还需等待充足的循证医学证据支持，而且要兼顾多种因素，包括费用、患者接受度、疗效、适用人群的选择等。
另一方面，在辅助靶向治疗术后复发模式的探讨上，徐教授在Journal of Thoracic Oncology杂志上发表的研究结果和国外其他研究中都反映，术后辅助靶向治疗后，有更多患者出现脑转移，如果这是因为第一代靶向药物通过血脑屏障能力较弱所致，那么采用能更好透过血脑屏障的奥希替尼是否可以有效预防脑转移呢？
正方徐松涛教授：术后靶向治疗时复发转移模式的分析中确实发现了这种情况，这是因为术后辅助靶向治疗能够明显降低颅外转移比例，尽管脑转移比例并未降低，但发生时间较术后化疗明显推迟。化疗组脑转移比例较低是因为研究分析的是术后首次复发转移部位，化疗组患者常常先是颅外复发，然后颅内复发，但因第二次复发部位未记录，所以造成了似乎辅助靶向治疗的脑转移多于辅助化疗，但实际是由于术后辅助靶向治疗降低了颅外转移比例所致。此外，EGFR阳性肺癌患者本身脑转移比例较高，靶向治疗过程中出现脑转移的比例更高，达到40%～50%，主要是因为治疗压制了颅外转移。第三代EGFR-TKI奥希替尼对脑转移控制更好，正在进行的ADAURA研究可能会更好地回答陈教授的问题。
另外需要说明的一点，我认同对高复发转移风险患者要积极开展辅助治疗，辅助化疗的生存获益只有5%左右，是由于过多偏早期患者也进行了辅助化疗，所以术后靶向治疗，如果推广到淋巴结无转移患者，其生存获益可能也会受到影响，但如果与术后辅助化疗相比，我认为仍然有优势。
环节三：总结陈词
反方陈克终教授：第一，EGFR阳性肺癌辅助靶向治疗的总获益OS，目前还无定论，需要更多研究的生存结果公布后，才能得出确切结论。第二，术后辅助靶向治疗适用人群目前还无定论，当前只是知道淋巴结转移患者获益更大，但术后需要辅助治疗的人群远不止于此，因此需要筛选出真正能够从辅助治疗，尤其辅助靶向治疗获益的人群，对所有患者均采用辅助靶向治疗的模式还需进一步探讨。第三，目前尚无研究明确术后靶向治疗的最佳治疗持续时间，仍需等待研究结果，这也限制了术后辅助靶向治疗的推广。最后，需要更多数据支持，使得术后辅助靶向治疗用药能够进入医保，减少因费用问题影响治疗的推广。综上所述，现在对所有EGFR突变阳性NSCLC患者积极推广辅助靶向治疗有待商榷，还需等待研究结果。
正方徐松涛教授：术后辅助EGFR-TKI治疗可以降低50%左右的疾病复发风险，获得更好的生活质量和更少的毒副作用，所以应积极推荐术后辅助靶向治疗，但要注意如下几点：第一，慎重对待，因为术后辅助靶向治疗属于超适应证用药，对患者有利，并不意味着政策法规的支持。第二，不消极等待，应积极推进。目前国内指南推荐N2淋巴结转移的EGFR阳性患者可以选择术后辅助靶向治疗，但药品说明书无此适应证，所以患者的理解与配合非常重要，需要积极沟通，帮助患者理解并做出自主选择。最后，目前术后辅助靶向治疗疗程暂定2年，是否可以更长疗程，第三代TKI是否会带来更大生存获益和更好的控制脑转移甚至延长OS，这些都值得期待。
联系客服
