肺癌丨精准医疗，小细胞癌的诊疗

从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1等]、抗血管生成治疗，免疫治疗（免疫治疗生物标志物、超进展、假性进展，耐药机制），化疗，鳞癌诊疗，小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌术后辅助治疗（点击阅读）等这几大主题值得探讨，今天我们分享小细胞癌的诊疗。

小细胞肺癌（SCLC）是一种起源于支气管黏膜上皮Kulchitsky细胞的异源性神经内分泌肿瘤，是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占肺癌的15%-20%。2019年SEER数据库公布了1973年-2010年肺癌5年的生存率，研究发现4种不同病理类型的肺癌的5年生存率都呈增加的趋势，SCLC的改善却甚微，仅为2.8%-7.2%。

当前主要治疗手段

2018年中国临床肿瘤协会（CSCO）制定的SCLC临床指南推荐T1-2N0患者可考虑手术切除，术后N1-2患者接受辅助放疗，术后辅助放疗同步或序贯均可。不过几乎2/3的SCLC确诊时处于晚期，失去手术或根治的机会，化疗依然是标准疗法。自1980年以来，依托泊苷联合铂类，结合胸部放疗是SCLC的一线金标准治疗方案。虽然初期SCLC患者对放化疗特别敏感，但是大部分患者会在2年内复发或转移而死亡。目前临床应用中二线化疗方案为拓扑替康药物治疗（EP方案标准30年未被动摇，IP方案是可选的标准方案，AP方案疗效不及传统药物）。

2017年世界肺癌大会（WCLC）报道了一项基于美国、欧洲、日本人群的ES-SCLC治疗模式的真实世界临床研究，94%的ES-SCLC一线治疗选择含铂化疗方案，顺铂+伊立替康方案在日本更为广泛使用。平均19%的ES-SCLC接受了二线治疗，在铂类耐药的患者中，二线依然接受含铂化疗方案的比例分别为：美国27%、欧洲11%、日本36%。即使顺铂敏感的患者，美国及欧洲二线治疗方案中选拓扑替康的更为常见。此外，该真实世界研究提示当前SCLC的二线治疗模式缺乏，疗效差。

综上，SCLC一线复发率高，二线方案有限且疗效极差，三四线之后几乎无公认的治疗方案，因此改善SCLC的治疗一直是临床棘手的问题，亟待探索新的药物。

分子生物学特征

研究表明，SCLC存在极度的免疫抑制和多种免疫细胞浸润，如CD45+ T细胞、CD8+、CD4+、肿瘤相关的巨噬细胞（tumor associated macrophage, TAM）、IL-2、调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）等细胞，并且与其预后存在相关性，免疫逃逸和抑制在SCLC的发生和发展中扮演着重要作用。Treg细胞可分泌抑制性细胞因子，包括IL-10、IL-35等，动物实验证实清除肿瘤微环境中的Treg细胞可增强抗肿瘤免疫。TAM有M1、M2两种表型，分别发挥抗肿瘤和促肿瘤活性。肺癌动物实验显示TAM数量减少可导致肿瘤体积缩小。

2017美国癌症研究协会年会（American Association forCancer Research, AACR）的一项回顾性研究共纳入了13020例患者，包含6个瘤种、23项有关Nivolumab的临床研究，显示：SCLC患者的程序性死亡受体1（programmed death protein ligand 1,PD-L1）≥1%的患者占15.6%；肿瘤表面PD-L1表达约为SCLC的10%，且无预测作用；免疫细胞PD-L1表达更高，接近40%。

最新研究表明，SCLC与极高的突变率有关，普遍出现RASSF1（>90%）、FHIT（80%）、TP53（75%-90%）、RB1（60%-90%）、RARB（72%）、FUS1（40%-60%）基因突变。此外，还观察到CDKN2A、SLIT2、EPHA7、PTEN、PIK3CA、EGFR、KRAS等基因突变。其次，SCLC中MYC家族成员MYC-L1>NMYC>C-MYC的扩增普遍存在（15%-30%）。另外SCLC还存在其他基因变异，如：FGFR1扩增（6%）、SOX2扩增（27%）、染色体修饰中的复发点突变（CREBBP、EP300、MLL）（10%-20%）、NOTCH家族基因失活突变（25%）和FMN2、NEZH2肿瘤获得性耐药的染色体重组相关调节因子。

靶向治疗

Rova-T靶向治疗

ROVA-T是抗DLL3蛋白抗体Rovalpituzumab与细胞毒素Tesirine的偶联药物链接细胞表面上的不典型NOTCH配体DLL3，并且传导DNA损伤药物双重毒性。免疫组织化学检测显示约80%的SCLC肿瘤组织和肿瘤细胞表面存在DLL3表达，因此DLL3可能是SCLC理想的治疗靶点。ROVA-T是SCLC第一个靶向治疗药物，利用表达在肿瘤细胞表面的DLL3识别肿瘤细胞并将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞内，达到定向杀死肿瘤细胞的作用。与传统标准方案相比，Rova-T单药在复发/难治性SCLC，二线和三线治疗上取得了较好的疗效，可以提高疗效，延长患者总生存，毒副作用可管理。

一项II期临床试验TRINITY研究（NCT02674568）：2018年ASCO会议公布了相关数据，研究共纳入199例经治患者，三线及之后接受ROVA-T 0.3mg/kg，d1，每6周1次，共2次的治疗。研究显示DLL3高表达（DLL3≥75%）的晚期SCLC患者中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，总生存期（OS）为6.7个月。

PARP抑制剂

PARP通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。PARP抑制剂在SCLC的研究仍在探索阶段，以1期/2期研究，联合治疗为主，涵盖一线、二线和维持治疗。

奥拉帕尼（Olaparib）是目前在研的一种口服的选择性PARP抑制剂，主要针对PARP1/2靶点，可选择性的抑制DNA的修复。

一项单臂I/II期临床试验：2018年ASCO报道了olaparib+替莫唑胺治疗晚期SCLC的结果，该研究纳入30例之前接受过≥1种铂类化疗治疗后进展的SCLC患者接受Olaparib联合替莫唑胺的梯度剂量治疗。其结果显示：I期/II期客观缓解率（ORR）为41.4%。Olaparib联合替莫唑胺的II期研究的中位PFS为2.8个月，中位OS为7.3个月。

Veliparib是目前在研的另一类口服PARP酶抑制剂，临床前研究（细胞系和动物模型）显示该药物可增强含铂双药化疗疗效。

一项E2511研究：设计评价veliparib联合CE方案对比安慰剂联合CE一线治疗广泛期SCLC的疗效。研究结果显示veliparib联合含铂双药化疗治疗广泛期小细胞肺癌略有获益，联合veliparib增加了血液学毒性，但并不影响化疗药物应用。目前，Veliparib在SCLC的研究集中在一线治疗，主要研究方向是联合化疗，但是不管是初治SCLC还是复发SCLC与化疗相比，均无PFS和OS获益。

血管靶向治疗

我国自主原创新药盐酸安罗替尼作为新型多靶点小分子TKI 药物，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR以及c-Kit等。

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究（ALTER1202, NCT03059797）：这是一项安罗替尼对照安慰剂三线及三线以上治疗SCL的研究，该试验纳入120例患者，主要为ESSCLC患者，2:1随机分为安罗替尼组（n=82）和安慰剂组（n=38）。结果显示，25%的患者入组前就存在脑转移，三线治疗的比例为75%。与安慰剂对比，安罗替尼将主要终点PFS延长了3.4个月（4.1个月 vs 0.7个月），将疾病进展风险降低了81%（P<0.000,1），疾病控制率从13%提高到71%，这可能与安罗替尼作用于多个靶点密不可分。该研究另一亮点是PFS的亚组分析中，所有亚组接受安罗替尼治疗均有显著获益，尤其是对于脑转移和三线治疗的患者获益更为显著，脑转移患者的PFS延长了3个月（3.8个月vs 0.8个月），三线治疗的患者PFS延长了3.4个月（4.1个月vs 0.7个月）。虽然安罗替尼与安慰剂比较，ORR没有显著差异（4.9% vs 2.6%），但却有很好的疾病控制率，DCR分别为71.6%和13.2%，P<0.0001。安罗替尼组的OS显著延长了2.4个月，死亡风险下降47%（P=0.021）。

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不良反应：安罗替尼与安慰剂的总体治疗相关不良事件（AE）发生率相似，分别为87.7%和74.4%，最常见的治疗相关性AE为高血压、厌食、乏力、手足综合征、促甲状腺激素升高、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高等。总体来看，该研究中安罗替尼的不良事件与其他瘤种的研究相似，未发生非预期不良事件，耐受性较好。虽然安罗替尼3级-5级AE发生率高于安慰剂（35.8% vs 15.4%），但临床易于管理。在安罗替尼组，有4例患者因AE剂量调整，6例因AE停药，只有1例患者死亡可能与药物有关。

免疫检查点抑制剂

Pembrolizumab

KEYNOTE-028研究：初步研究数据显示，单药Pembrolizumab治疗PD-L1阳性广泛期SCLC，客观缓解率33%，中位总生存时间9.7个月。

KEYNOTE-158研究：进一步研究显示，Pembrolizumab治疗复发性SCLC的疗效依赖于PD-L1表达。PD-L1表达阳性（≥1%）患者ORR35.7%，而PD-L1阴性者ORR仅6.0%。

Nivolumab

CheckMate-032

研究比较了nivo单药，不同剂量的nivo联合ipi方案对复发SCLC的疗效，研究分为非随机队列和随机队列。2015年ASCO上首次公布了CheckMate 032研究的初步结果，研究发现无论是nivo单药还是nivo联合ipi是安全有效的；2015年ESMO中公布无论敏感还是耐药复发SCLC都能从nivo±ipi治疗中获益；2016年ASCO上报告nivo 1mg/Kg和ipi 3mg/Kg的剂量组合较其他剂量组合在ORR，OS具有优势，将nivo 1mg/Kg+ipi 3mg/Kg作为后续研究中联合治疗的剂量选择。这些结果于2016年6月在Lancet Oncol 在线发表。2016WCLC公布nivo和nivo+ipi 治疗2年是生存率分别为17%和30%。

2017ASCO首次报道了随机队列结果，与非随机队列的结果一致，同时也报道了非随机队列、随机队列汇集分析的结果，截止2017年3月研究共纳入意向治疗人群401例（nivo单药：245例，nivo+ipi：156例），是目前SCLC免疫治疗中样本量最大的研究，研究发现在未经选择的SCLC中， nivo联合治疗较单药治疗有更高的缓解率；无论治疗线数，铂类敏感还是耐药的SCLC患者Nivo联合ipi均有良好的应答。

CheckMate 032研究也探索了PD-L1表达与疗效的相关性，研究采用Dako 28-8 mAb检测PD-L1的表达，PD-L1阳性定义为肿瘤细胞PD-L1 ≥1%，在非随机队列中有116例患者进行了PD-L1检测，18%（21/116）的患者PD-L1阳性，但nivo±ipi治疗疗效与PD-L1 表达状态无关性。

随后在2017WCLC上公布了CheckMate 032研究中关于TMB与疗效的探索性分析，211例患者评估了TMB，高TMB的患者有更高的ORR，获得CR/PR的患者较SD/PD的患者有更高的TMB，高TMB患者nivo+ipi治疗的PFS和OS 分别为7.8个月和22.0个月，探索性分析的结果发表在cancer cell杂志。研究认为在高TMB的SCLC患者免疫联合治疗有最大的临床获益，TMB是SCLC免疫治疗潜在的标志物。

基于CheckMate 032研究的结果，2017年NCCN指南将Nivolumab±Ipilimumab作为复发SCLC二线治疗新推荐，2018年FDA批准治疗复发SCLC，免疫治疗成为SCLC触手可及的治疗选择。

Atezolizumab

IMpower133

旨在评估Atezolizumab作为SCLC一线治疗联合卡铂和依托泊苷的有效性和安全性。该研究共纳入403例未接受治疗的ES-SCLC患者，1:1随机接受Atezolizumab联合卡铂和依托泊苷或安慰剂联合卡铂和依托泊苷。其结果显示Atezolizumab组的中位OS为12.3个月，安慰剂组为10.3个月，死亡风险降低了30%。Atezolizumab组的中位PFS为5.2个月，而安慰剂组为4.3个月。与安慰剂相比，Atezolizumab与较高的6个月PFS率（30.9% vs 22.4%）相关，12个月PFS率（12.6%vs 5.4%）增加1倍以上。两组之间的ORR（分别为60.2%和64.4%）和中位反应持续时间（4.2个月 vs 3.9个月）没有显著差异。

相关数据

IMpower133是近20年来第一项在ES-SCLC一线治疗中显示出总体生存改善的有临床意义的研究。基于该研究，NCCN指南推荐免疫检查点抑制剂用于SCLC的一线治疗。

SCLC免疫治疗崭露头角：1. Nivolumab单药已经被批准用于复发性SCLC三线治疗；2. Nivolumab联合Ipilimumab或Pembrolizumab单药治疗SCLC是目前得到NCCN指南推荐的二线治疗方案；3. IMpower133研究是目前唯一SCLC一线治疗得到阳性结果的III期研究，被NCCN指南推荐为一线治疗方案。

免疫治疗能够突破SCLC治疗的困境，需要对耐药的机制、优势人群的筛选、联合治疗的最佳时机和模式以及新的靶点做更多的研究探索。

Lurbinectedin

Lurbinectedin是PharmaMar公司研发的海鞘素衍生物，是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合，抑制RMG1和RMG2，使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。

该药于2018年8月由FDA授予孤儿药称号，用于治疗化疗后进展的小细胞肺癌患者。该批准基于2018年ASCO会议上公布的该试验的第一阶段研究，在小细胞队列里，共纳入68名患者，中位年龄为60.5岁（40-83岁）。患者均接受过一线的化疗，且没有中枢神经系统转移。Lurbinectedin给药剂量为3.2 mg/m2，每3周一次。结果分析，在61例Lurbinectedin治疗的可评估患者中，总的 ORR为39.3%；临床受益率为50.8%。此外，中位 DOR为6.2个月，中位 PFS为4.1个月，中位 OS为11.8个月。

按化疗间隔时间（CTFI）进行亚组分层分析：1. CTFI<9天（n=27）患者的ORR为 33.3%，临床受益率为44.4%，DCR为 63%，中位 DOR为4.1个月, 中位PFS为3.4月, 中位OS为8.1个月；2. CTFI≥90天（n = 34）的患者的ORR为 44.1%，临床受益率为 55.9%，DCR为 82.4% ，中位 DOR为 6.2个月，中位PFS为4.2个月，中位 OS为15.8个月。

在安全性方面，主要表现为中性粒细胞减少、贫血、ALT增加，但基本都可控。

今年，PharmaMar公司又宣布，一项旨在评估Lurbinectedin单药治疗复发性小细胞肺癌患者的二期试验（NCT02454972）达到主要终点，结果表明ORR得到改善。该试验最新研究共纳入了345例晚期实体瘤患者，其中包括105名小细胞肺癌患者，既往均接受过至少一线的化疗。研究的主要终点是 ORR，次要端点包括疗效持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）和安全性。

NSCLC转SCLC

TP53和RB1是小细胞肺癌的高频基因突变，也和非小细胞肺癌的小细胞肺癌转化有关。如果非小细胞肺癌患者同时有TP53突变和RB1缺失，很可能导致肺泡上皮细胞向小细胞肺癌发展。

小细胞肺癌转化后的治疗

Marcoux等回顾分析了58名发生小细胞肺癌转化的EGFR突变NSCLC患者，中位年龄51岁，57%女性，98%腺癌，69%不吸烟，72% 19del突变，22% L858R突变，29%的患者共存T790M突变，所有患者均接受过EGFR-TKI治疗。EGFR-TKI治疗的中位时间是15.8个月，从初诊到发现小细胞肺癌转化的中位时间是17.8个月。中位总生存时间是31.5个月，发现小细胞肺癌转化后的中位生存时间是10.9个月。所有患者在发现小细胞肺癌转化时，仍保持EGFR驱动突变，其中19名共存T790M突变的患者有15名（78.9%）转阴。最常见的共存基因突变有TP53（79%）、RB1（58%）和PIK3CA（27%）。

依托泊苷联合铂类方案的总有效率80%，中位无进展生存期3.4个月。紫杉醇类（紫杉醇、多西他赛和白蛋白紫杉醇）方案（其中66.7%为单药）的总有效率50%，中位无进展生存期2.7个月。PD-1/PD-L1方案的总有效率0%。虽然其中52%的患者使用了EGFR-TKI，但都是联合化疗或在化疗之后维持治疗。

链接：

肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-18外显子

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-19外显子

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-20外显子

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-21外显子

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR遗珠

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR胞外域

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-复合突变

肺癌丨精准医疗，针对ALK阳性的靶向治疗

肺癌丨精准医疗，针对ROS1阳性的靶向治疗

肺癌丨精准医疗，RET阳性靶向治疗新突破