2017年8月4-6日，中国医院协会血液净化中心管理分会2017年会暨第九届中国血液净化论坛于北京国家会议中心顺利召开。本次大会有幸邀请到北京协和医院李雪梅教授现场作大会报告。
KDIGO CKD-MBD发展历程
2017版KDIGOCKD-MBD指南中，12项推荐被重新评估，大部分2009年指南内容未变。新增推荐的证据主要来自于2009年后数项RCT临床研究（如EVOLVE研究），但是CKD-MBD许多问题仍有待解决。2017版KDIGOCKD-MBD指南的关键信息包括：建议维生素D类似物不能常规应用治疗继发性甲旁亢；MBD的评估应综合考虑钙、磷、PTH等一系列生化指标；建议限制含钙磷结合剂的使用剂量。
2016更新关键信息——钙、磷代谢
2017年版指南CKD-MBD的治疗方面，建议以降低过高血磷，维持血钙水平为目标。指南新增“4.1.1.对于CKD3a-5D期患者，CKD-MBD治疗应根据血磷、血钙、PTH系列测定结果综合考虑（未分级）”，2009年版指南则无相关内容。指南强调CKD-MBD实验室生化指标的复杂性和相互影响。血磷、血钙、PTH检测受饮食、药物、昼夜节律、检测方法、透析间隔等因素影响，根据血磷、血钙、PTH不同水平分组，死亡和心血管事件风险不同。EVOLVE试验证实，生化指标相互作用，改善单一指标的临床干预往往对其他指标有影响。
2009年版“4.1.1.对于CKD3-5期患者，建议将血清磷水平维持在正常范围（2C）。对于CKD5D期患者，建议尽量将升高的血磷降低，使之接近正常范围（2C）”，2017年版修订为“4.1.2.对于CKD3a-5D期患者，建议尽量将升高的血磷水平降低，使之接近正常范围（2C）”。资料显示CKD3a-5D期患者高血磷与死亡率相关，但缺乏RCT证实降低血磷可以降低死亡率；缺乏证据证明CKD3-4期患者应用磷结合剂可高效降低血磷；CKD3a-4的患者磷结合剂的安全性未被证实；限制饮食磷摄入的临床预后未知。2009年版“4.1.2对于CKD3-5D期患者，建议将血清钙水平维持在正常范围（2D）”，2017年版修订为“4.1.3对于CKD3a-5D期患者，建议避免高钙血症（2C）；对于儿童3a-5D患者，建议维持血钙在相应年龄正常范围内（2C）”。更多证据支持高钙血症增加死亡风险，证据级别由2D提升到2C；强调对低血钙进行个体化治疗而不推荐纠正所有患者的低钙血症，轻度和无症状的低血钙症（如使用西那卡塞）是可以接受的。儿童和青少年期建议血清钙维持在相应年龄正常范围。
钙＞2.75mmol/L可显著增加CKD患者的死亡风险
2009年版“4.1.3对于CKD5D期患者，建议使用钙离子浓度为1.25至1.50mmol/L（2.5至3.0mEq/L）之间的透析液（2D）”，2017年版修订为“4.1.4对于CKD5D期患者，建议使用钙离子浓度为1.25至1.50mmol/L（2.5至3.0mEq/L）之间的透析液（2C）”。临床研究显示1.25mM钙透析液可以改善MBD指标、延缓CAC进展、改善骨活检证实的骨转运；研究显示低于1.25mM钙透析增加心衰、低血压事件；另一研究显示1.75mM钙透析液增加全因死亡、心血管事件等；由于证据充分，级别提高至2C。
2009年版“4.1.4对于CKD3-5期患者（2D）和CKD5D期患者（2B），建议使用磷结合剂治疗高磷血症。合理的方案是综合考虑CKD分期、CKD-MBD的其他表现、同时进行的其他治疗以及副作用等因素来选择磷结合剂（证据未分级）”，2017年版修订为“4.1.5对于CKD3a-5D期患者，降磷治疗的决策应基于血磷进行性上升或持续的高水平（证据未分级）”。新指南采用广义的“降磷治疗”，涵盖了所有可能有效的措施（如磷结合剂、饮食、透析）。最新的证据显示：3b-4期患者应用含钙的磷结合剂可能导致正钙平衡、FGF23不变，并且含钙磷结合剂和非含钙结合剂均会加快血管钙化。目前证据不支持早期预防性治疗高磷血症，只有在“进展性或持续性高磷血症”时行降磷治疗。 2009年版“4.1.5对于出现高磷血症的CKD3-5D期患者，如果高钙血症持续存在或反复发作，则推荐限制对含钙的磷结合剂和/或骨化三醇或维生素D类似物的使用（1B）。在出现高磷血症的CKD3-5D期患者中，应在以下情况中限制含钙磷的结合剂的使用，包括:出现动脉钙化（2C）和/或无动力性骨病（2C）和/或血清PTH水平持续过低（2C）”，2017年版修订为“4.1.6对于CKD3a-5D期接受降磷治疗的患者，推荐限制含钙的磷结合剂的使用剂量（2B）。对CKD3a-5D期儿童患者，可根据血钙水平选择磷结合剂（未分级）”。新的证据表明，成人过度的暴露于外源性的钙质下是有害的；两个RCT研究结果显示非含钙的磷结合剂有较好的生存获益，但是工作组认为有观点可能存在某些偏见；由于没有证据证明安全的含钙磷结合剂的剂量，考虑到各医疗体实际情况（支付能力），工作组没有推荐含钙磷结合的准确剂量，而是让临床医生根据情况确定安全的最大剂量。 2009年版“4.1.7对于CKD3-5D期患者，建议通过限制磷的饮食摄入或同时联用其他治疗来治疗高磷血症（2D）”，2017年版修订为“4.1.8对于CKD3a-5D期患者，建议通过限制磷的饮食摄入同时联用其他治疗来治疗高磷血症（2D）。制定饮食建议时，考虑磷的来源（如动物、植物、添加剂）是合理的（证据未分级）”。2009年版的指南对于饮食磷限制的建议比较模糊，新版指南关于磷和含磷蛋白食物来源有了明确的区分。强化饮食指导可以有效降低血磷；维生素/矿物质、非处方或处方药物也是潜在的磷来源；素食相较肉食可以更好的降低血磷。食品添加剂、加工食品含磷很高，应限制摄入。强化患者教育和饮食指导，鼓励患者阅读食品成分表能帮助患者减少磷摄入。 2009年版“4.2.1对于CKD3-5期且未接受透析的患者，适当的PTH水平目前不明。然而，对于全段PTH（iPTH）水平超出检测的正常值上限的患者，建议首先评价是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏（2C）。可合理使用以下方法对上述异常进行处理：减少饮食中磷的摄入、服用磷结合剂、补钙和/或天然维生素D（证据未分级）”，2017年版修订为“4.2.1对于CKD3a-5期且未接受透析的患者，适当的PTH水平目前不明。然而，对于全段PTH（iPTH）水平进行性升高或持续高于正常值上限的患者，建议评估可修正的因素，包括高磷血症、低钙血症、高磷摄入和维生素D缺乏（2C）”。正常值上限-持续升高/持续高于正常值上限的PTH水平，是因为：工作组认为PTH的轻度上升是适应性反应，目的在于强调观察动态变化，治疗不能仅仅基于单次检测值的升高。影响PTH的因素繁多，新的RCT证据显示应考虑可修正因素：补充活性维生素D可增加25（OH）D水平，降低PTH水平；2项RCT显示司维拉姆相较安慰剂组不改变PTH（CKD3）；高饮食磷摄入可能导致SHPT。 2009年版“4.2.2对于CKD3-5期且未接受透析的患者，如果PTH进行性升高并且在纠正了可调节因素后仍持续高于正常值上限，则建议使用骨化三醇或维生素D类似物进行治疗（2C）”，2017年版修订为“4.2.2对于CKD3a-5期且未接受透析的患者，不建议常规使用骨化三醇和维生素D类似物（2C）。对于CKD4-5期且严重和不断加重的甲状旁腺增生患者，使用骨化三醇和维生素D类似物是合理的（证据未分级）。对于儿童患者，应根据适龄的血清钙水平考虑使用骨化三醇和维生素D类似物（证据未分级）”。2009年指南建议骨化三醇和其他维生素D类似物降低PTH水平，但是缺乏硬终点评估。新的RCT显示，帕立骨化醇增加高血钙风险、对心血管事件终点无益。
OPERA研究：CKD3-5，LVH，PTH≥55pg/mL。LVMI不变，高钙血症增加。
近期有关维生素D类似物的RCT研究无法证明其在临床相关预后中的获益但是增加了高钙血症的风险。近期的meta分析更大程度地证明和支持高钙的风险与骨化三醇和维生素D类似物相关。PTH水平轻中度升高可能是机体的适应性反应，这引导工作组得出结论积极治疗轻中度PTH升高可能不是最合适的，骨化三醇或者维生素D类似物应该仅仅应用于重度进展性SHPT。 2009年版“4.2.4对于PTH水平升高或正在上升的CKD5D期患者，为了降低PTH水平，建议使用骨化三醇或维生素D类似物或拟钙剂，亦可将拟钙剂与骨化三醇或维生素D联合使用（2B）”，2017年版修订为“4.2.4对于CKD5D期需要降低PTH的患者，建议使用拟钙剂（西那卡塞）、骨化三醇或维生素D类似物，或者拟钙剂（西那卡塞）联合骨化三醇或维生素D类似物同时应用（2B）”。EVOLVE研究显示西那卡塞可以有效降低PTH，大大减少患者PTH>1000pg/ml的风险比。此外，EVOLVE研究显示西那卡塞可降低患者心血管事件终点和死亡率，绝大多数工作组成员确认了西那卡塞对CKD5D期患者的潜在获益；西那卡塞能够降低FGF23，而这会带来较好的临床预后；西那卡塞可以改善骨代谢，延缓心脏瓣膜钙化；因此，建议拟钙剂（西那卡塞）、骨化三醇、维生素D类似物均可作为治疗继发性甲旁亢的一线药物。
西那卡塞可降低复合终点事件
总结
2017版KDIGO CKD-MBD临床实践指南强调血钙、血磷、PTH相互影响，临床决策时需综合考虑。血钙方面应避免高钙血症；血磷方面不推荐预防性降磷，针对高磷血症采取综合降磷治疗，包括饮食磷控制、磷结合剂、透析等，限制含钙的磷结合剂使用剂量；PTH方面应动态观察PTH变化，评估可修正因素。
对于甲旁亢患者，非透析患者不推荐常规使用维生素D类似物。对于透析患者降PTH治疗，推荐拟钙剂（西那卡塞）、骨化三醇/维生素D类似物，或联合拟钙剂（西那卡塞）+骨化三醇/维生素D类似物治疗。拟钙剂（西那卡塞）为SHPT一线治疗药物。
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