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病毒性肝炎是当前国内导致肝病以及肝癌的重要因素之一，常见的病毒性肝炎有甲肝、乙肝、丙肝等，其中乙肝和丙肝的治疗就相对困难而且漫长。随着2013年吉利德抗丙肝神药Sovaldi(sofosbuvir)的问世，丙肝已经成为了可以治愈的疾病。抗丙肝药物领域捷报不断，而抗乙肝药物领域却依旧进展缓慢。如何将乙肝变为可治愈，成为巨大的挑战。
据世界卫生组织4月21日发布的《2017年全球肝炎报告》显示，目前全球大约有3.25亿人感染慢性肝炎，其中约2.57亿人患有乙型肝炎感染，7100万人患有丙型肝炎感染;2015年，病毒性肝炎共造成134万人死亡,病毒性肝炎已经成为全球公共卫生面临的重要威胁之一。
一乙肝难治的客观原因
1、乙肝病毒为部分环状DNA病毒，广泛存在于肝脏、胰腺、淋巴细胞等组织中，并且不断复制。血液中的乙肝病毒比较容易清除，但是组织细胞中的乙肝病毒很难清除。
2、免疫耐受。乙肝感染者很多是通过母婴垂直传播与婴幼儿水平传播的。幼儿免疫系统的发育与病毒感染、复制是一起的，等到婴幼儿长大，免疫系统成熟后，免疫系统会错认为乙肝病毒是机体的一部分而发挥不了清除效果。
3、基因整合。从初始感染乙肝病毒到发现明显症状开始治疗，通常会有一段很长的时期，这时已经发生基因整合。这个时候治疗，即便是各个指标下降或者转阴，细胞内整合基因的病毒在停药后可能会复制、表达，因此造成反跳、复发。
4、基因变异。只要乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)为阳性，可能乙肝病毒已发生变异。病毒复制活跃，有传染性。已变异的病毒对抗病毒药物不敏感，容易复发率高、而且效果不好。
二国内主流的两种抗乙肝治疗方法对比
目前国内的抗乙肝药物主要分为两类，一类是免疫调节剂(干扰素)，一类是直接抗病毒药物。干扰素(普通干扰素、长效干扰素)被称为疗效与麻烦同在的“富人药”，不良反应较多和价格昂贵是限制其使用的两大瓶颈。目前国内上市的直接抗病毒药有五个，分别是拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定以及替诺福韦，这些药物均是核苷酸类似物。核苷酸类似物只能针对病毒的聚合酶，而对乙肝病毒的DNA没有作用。它可以抑制病毒的复制，降低病毒载量，却不能彻底清除病毒。一旦病毒发生变异，将会产生耐药性。
表1：两种主流抗乙肝方法对比
三国外在研乙肝药物:前路艰险，但创新依旧
全球的乙肝患者已经高达2.57亿，“乙肝无法治愈”的现状一直是患者和药物研发工作者心中难掩的一抹痛楚。若创新疗法早日问世，这些患者的的生活质量便能得到进一步改善。虽然目前距离出现能治愈乙肝的药物还有很长的一段路要走，但值得庆幸的是，仍有不少企业正在抗乙肝药物领域辛勤耕耘。下表是目前国外乙肝新药的研发管线汇总，希望可以给国内药物研发者带来一些启发。
表2：国外乙肝新药的研发管线汇总
数据来源：米内数据库综合整理
四抗乙肝药物的主要研发方向概述
1. 乙肝病毒表面抗原抑制剂(HBsAg抑制剂)
病毒抗原分泌到血液中抑制了人体免疫系统对HBV病毒的免疫，在对HBV的“免疫耐受”及慢乙肝的发生发展过程中扮演了重要角色，因此表面抗原成为目前诸多抗乙肝药物的靶标。Replicor公司的Rep 2139和Rep 2165能够快速消除血液中的肝炎表面抗原，从而降低乙型肝炎病毒载量，并增加抗-HBs抗体效价。
2. HBV反义药物
反义药物主要指反义寡核苷酸(ODNs)，根据核酸杂交原理 ,反义药物能与特定基因杂交 ,在基因水平干扰致病蛋白的产生过程 ,即干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递。Ionis与GSK合作开发的两款HBV反义药物能减少乙肝相关病毒蛋白的产生，从而抑制病毒感染与复制。这两款新药均处于二期临床试验中，用于初治慢性乙肝患者。
3. RNAi疗法
RNA干扰药物由siRNA(silencing RNA)组成，通过干扰RNA来减少所有HBV的转录，即关闭所有HBV基因产物的生产。目前，Arbutus Biopharma和Arrowhead两家公司是这块领域的领先者，研发管线中均有药物进入二期临床。
4. 衣壳蛋白抑制剂
衣壳蛋白是用来保护乙肝病毒DNA的蛋白外壳,在调节HBV cccDNA的表达和稳定性中发挥作用。衣壳蛋白抑制剂通过影响核壳蛋白包装信号从而抑制核壳蛋白合成和病毒复制。目前，已知的4款国外衣壳蛋白抑制剂均处于临床一期。
5. 治疗性疫苗
随着免疫学研究的发展，疫苗兼有了预防与治疗双重作用，治疗性乙肝疫苗属于特异性主动免疫疗法。目前治疗性乙肝疫苗分为三大类，分别为蛋白疫苗、基因疫苗和细胞疫苗。蛋白疫苗是目前研究最为深入的治疗性乙肝疫苗，其主要原理是将HBV衣壳蛋白或核心抗原(HBcAg)进行一定修饰后接种给患者。
五国内在研乙肝药物：努力前行的追赶者
中国是乙肝大国，有近1亿慢性乙肝病毒携带者，约占全球乙肝携带者1/3，有着巨大的市场空间。虽然乙肝新药研发困难重重，国内研发水平也落后于欧美，但是一些企业并没有放弃研发的脚步，依旧取得了一定的成绩。艾咪朵尔和美他卡韦处于临床二期阶段，均属于重大新药创制科技专项。其中美他卡韦与恩替卡韦同属脱氧鸟苷类似物，前期研究认为其具有不错的疗效和低耐药性，有较强的市场潜力。在临床一期的抗乙肝新药中，东阳光的甲磺酸莫非赛定值得一提，它是国内目前唯一在研的衣壳蛋白抑制剂，具有不错的抗HBV效果，即将进入临床二期。
表3：国内乙肝新药的研发管线汇总
数据来源：米内数据库综合整理，不包含干扰素和疫苗
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