编译：Cheryl Chen
来源：肿瘤资讯
《肺癌直播间》是由中国医疗保健国际交流促进会（医促会）胸部肿瘤分会组织的项目，旨在提高我国各级医师肺癌诊疗水平，促进肺癌诊疗的规范化。2018年6月14日下午，我国肺癌著名专家上海肺科医院周彩存教授、中国医科大学附属第一医院赵明芳教授、南京市第一医院谷伟教授和汕头大学医学院附属肿瘤医院林英城教授相约直播间，就抗血管生成联合治疗进行分享与讨论。赵明芳教授首先给大家带来了《A 新策略：联合制胜》的报告，随后多位嘉宾展开讨论，提出了自己临床实践中的经验与观点。接下来来自山西大医院、南昌大学第一附属医院和承德医学院附属医院的多位专家同道先后进行病例分享，与直播间的肺癌大咖们展开激烈的MDT讨论。
A 新策略：联合制胜
纵观历史，抗血管生成的研究已跨越了半个世纪之久。在这期间，针对VEGF通路开发的药物多而广，首当其中的就是一线药物贝伐珠单抗，而获批二线用药的有抗VEGFR2单抗雷莫芦单抗和小分子药尼达尼布。另外，国内在研的小分子TKI有阿帕替尼、安罗替尼和呋喹替尼。如今，贝伐珠单抗（Avastin）已迎来了A 时代，如何充分合理地运用A 策略是肺癌临床治疗的重点。
A 化疗时代
化疗作为基石性的治疗，是针对肿瘤细胞本身的治疗，然而肿瘤细胞具有重要的微环境，血管生成也参与肿瘤微环境的调控。ECOG 4599研究是首个贝伐珠单抗联合化疗的肺癌研究，基于这一研究，2006年FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于不可切除的局部晚期、复发或转移性非鳞NSCLC的一线治疗。同样，在中国开展的BEYOND研究表明，贝伐珠单抗联合化疗相比单纯化疗能显著改善PFS、OS和ORR，这一研究结果奠定了贝伐珠单抗作为中国晚期肺癌患者一线标准治疗的地位。同时，多个临床研究和真实世界研究的数据发现，亚裔/中国患者在贝伐珠单抗联合化疗过程中获益更为显著。除此之外，贝伐珠单抗维持治疗可显著延长PFS及OS，而且维持治疗时间越久，OS获益也越显著。因此，国内外指南一致推荐贝伐珠单抗的一线及维持使用。
A 靶向治疗时代
在中国，EGFR/ALK突变的肺癌患者很多，如今肺癌已进入靶向治疗的时代。基础研究显示贝伐珠单抗联合EGFR TKI能显著增强抑瘤率。而临床研究证据表明贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR 的晚期非鳞NSCLC能显著延长PFS。2018年ASCO公布了该研究更新的结果，中位OS接近5年。同样日本的Ⅲ期研究基本重复了该Ⅱ期研究的结果，中位PFS达16.9个月。另外，在中国开展的Ⅳ期ARTEMIS研究仍在进行中，初步研究结果将在今年公布。除了厄洛替尼，奥希替尼作为三代TKI药物在国内已获批上市，贝伐珠单抗联合奥希替尼的探索性Ⅰ期研究结果显示，76%（13/17）的患者获得部分或完全缓解，毒副作用较少。目前，还有多个贝伐珠单抗联合其他靶向药物的研究正在进行。
A 免疫治疗时代
如今，众多免疫治疗临床研究在如火如荼地进行。在机制研究中，肿瘤血管异常会促进组织乏氧、乳酸增多，从而激活免疫抑制，抑制T细胞功能。抗血管生成药物则通过诱导血管正常化、降低免疫抑制而增强效应免疫细胞的浸润。基于这一理论基础，罗氏公司设计了IMpower150研究，是Atezolizumab /-贝伐珠单抗治疗晚期非鳞NSCLC的III期研究，结果表明贝伐珠单抗联合免疫治疗显著提高野生型患者的PFS、OS和ORR，2018年5月FDA授予Atezolizumab联合贝伐珠单抗、紫杉醇、卡铂疗法一线治疗晚期NSCLC优先审评资格。另外，IMmotion151研究显示贝伐珠单抗联合Atezolizumab一线治疗RCC（肾细胞癌）也取得了成功。目前，贝伐珠单抗联合免疫治疗在多个癌种中都正在开展临床研究。
综上所述，贝伐珠单抗作用于独特的血管生成通路，与多种机制的抗肿瘤药物具有协同作用，可显著延缓肿瘤进展，延长患者生存。贝伐珠单抗联合含铂化疗是晚期非鳞NSCLC患者的标准一线治疗。另外，贝伐珠单抗联合厄洛替尼为代表的靶向治疗是驱动基因阳性晚期NSCLC一线治疗的新选择。同时，贝伐珠单抗联合Atezolizumab为代表的免疫治疗为晚期NSCLC患者的治疗提供了更优的治疗选择。
专家讨论
1. 如何评价A T方案：PFS最能表明药物本身对肿瘤的作用，OS则表明患者最终的获益。在临床实践中，对于不可治愈的患者，PFS的改善具有一定的意义。而对于可治愈的患者则更多地追求OS的改善。多位嘉宾均表示A T方案可以作为选择之一，但在临床上仍未能普及。对于特殊人群如年轻的、肿瘤负荷较大、期待更长PFS的患者，可以选择A T治疗。因为对于肿瘤负荷和异质性大的患者往往治疗效果很差，而贝伐珠单抗联合治疗或许能使肿瘤缩小更快，如果等靶向耐药后再更换其他治疗可能已经来不及。对于年老体弱、合并症（心血管疾病、出血风险）较多的患者则选择单药治疗以减少毒副作用，提高生存质量。另外，对于放疗后无出血风险的脑转移脑水肿患者以及肝转移的患者，A T方案也具有明显的疗效。如今两个药物均已降价且纳入医保，进一步扩大了该方案的可及性，相信在未来的临床实践中会得到更加广泛的应用。
2. 抗血管生成联合免疫治疗的前景：各位嘉宾均认为，抗血管生成联合免疫治疗能显著降低进展风险和死亡风险，前景乐观。接下来，嘉宾们根据自身的实践经验讨论了这一联合方案亟需解决的问题：如何选择优势人群，使疗效最大化。一方面要考虑免疫状态、基因突变情况等，另一方面要寻找能预测联合方案疗效的生物标志物。同时这一联合策略是同时用药还是序贯治疗，也是需要进一步研究的问题。
远程MDT讨论
山西大医院张俊萍教授、南昌大学第一附属医院熊建萍教授和承德医学院附属医院吕喜英教授带来了多个肺癌病例，多位专家针对病例诊断与治疗方案展开了深入的讨论。
第一个病例是贝伐珠单抗联合化疗治疗混合性肺癌的病例。62岁女性患者，40年吸烟史，确诊为右肺下叶混合性腺神经内分泌癌，双肺多发转移/骨转移。一线EP方案化疗2周期，疗效评价PD。二线A T方案2周期，SD，后续进行IMRT放疗，评价为PR。三线治疗为贝伐 伊立替康2周期后贝伐单药维持，评价为PR，两月后出现脑转移。四线采用WBRT放疗后续使用贝伐 培美1周期，评价为PD。五线治疗为贝伐 埃克替尼，评价为PD。针对下一步治疗方案，多位专家认为入组合适的临床试验是一大选择，同时可以考虑抗血管生成药物跨线治疗，白蛋白紫杉醇，免疫治疗等。
第二个是化疗联合靶向治疗晚期肺腺癌长期生存的病例。53岁不吸烟女性患者，初诊为Ⅳ期肺腺癌，一线使用培美 奈达铂2周期 特罗凯，双肺病灶明显缩小。4年后缓慢进展，一线化疗改为培美 顺铂2周期 特罗凯，定期复查SD。半年后出现骨转移，二线治疗为培美3周期 特罗凯，但疗效不佳。三线选用AZD9291治疗，双肺病灶缩小，定期复查SD。嘉宾们认为，根据患者疗效情况，极有可能存在EGFR T790M突变。随着更多新药的上市，患者后续的治疗有了更多选择。
第三个病例是65岁女性患者，既往卵巢癌和子宫内膜癌病史十余年。PET-CT表明，右肺下叶背段高代谢结节；左肺下叶背段磨玻璃结节。另外右肺肿物穿刺活检提示为右肺浸润性腺癌，免疫组化显示TFF-1 ，CK7 ，CK5/6，P40-。各位专家针对诊断结果讨论治疗方案，认为应为双肺原发癌，优先考虑手术。由于右肺病灶进展更快，如不能同期切除，应先行右肺病灶切除，左肺病灶可择期再切。
结语
本次肺癌直播间的内容精彩纷呈，聚焦抗血管生成联合治疗，探讨A 时代下肺癌的临床治疗新策略。多位专家针对几个病例进行远程MDT讨论，给来自全国各地的医生同道提供了学习交流的平台，进一步提高我国肺癌诊疗水平，促进肺癌诊疗的规范化。
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