如果过量的脂肪累积在我们身体看不见的地方，比如血管里，将会导致一种沉默的疾病---高血脂。这是一种让人无从察觉、只能通过体检指标识别的疾病，却可以在几分钟内带来永久性的伤痛、乃至死亡的疾病。
■何谓高血脂
高血脂也叫高脂血症，是由于脂质代谢运转异常，使血浆中一种或几种脂类高于正常水平的代谢疾病。血液中脂类物质过多，使血液粘稠度增高，脂类在血管壁内膜沉积，逐渐形成小“斑块”，医学上通常称为“动脉粥样硬化”。这些“斑块”增多、增大，会逐渐堵塞血管，使血流变慢甚至中断，根据发生部位的不同可引起冠心病、脑中风、肾动脉硬化等，高血脂是脂肪肝的主要原因，还可诱发胆结石、胰腺炎、男性性功能障碍、老年痴呆等疾病。
该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相关。大量资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。
血脂是血清中胆固醇、甘油三酯和类脂（如磷脂）等的总称，与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和甘油三酯。血脂不溶于水，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白（Apo）结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输到组织迚行代谢。常见脂蛋白有乳糜蛋白（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和脂蛋白a等。临床上血脂检测的基本项目是总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等。
虽然高血脂引起的动脉粥样硬化会导致多种严重并发症，但由于其发生和发展是一个缓慢渐进的过程，通常情况下多数患者并无明显症状和异常体征，不少人是由于其它原因进行生化检查时才发现血浆脂蛋白水平升高。中国成人血脂异常的患病率高，知晓率、治疗率和控制率非常低，尤其是低龄、农村和西部地区人群。
按病因，高脂血症可分为原发性和继发性两类。原发性与先天性和遗传有关，主要是由于基因缺陷，导致参与脂蛋白转运和代谢的受体、酶或载脂蛋白异常。继发性多发生于代谢性紊乱疾病（糖尿病、高血压、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肥胖、肝肾疾病、肾上腺皮质功能亢进），或与其他因素如年龄、性别、季节、饮酒、吸烟、饮食、体力活动、精神紧张、情绪活动等有关。
■上市药物
药物发展现状
目前降血脂药物品种繁多，临床上可大致分为6类，分别是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、化浊降脂剂、贝特类、抗氧化多烯脂肪酸类、烟酸及其衍生物和其他类降血脂药。(HMG-CoA)还原酶抑制剂又称为他汀。
大量临床研究反复证实，无论采取何种药物或措施，只要能使血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平下降，就可稳定、延缓或消退动脉粥样硬化病变，并能显著减少动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生率、致残率和死亡率。国内外血脂异常防治指南均强调，LDL-C在动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）发病中起着核心作用，推荐以LDL-C为首要干预靶点。由于他汀类药物能够针对性地减少胆固醇的生成，多项大规模临床试验结果一致显示，他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中均能显著降低心血管事件危险，因此，他汀类已成为防止这类疾病最为重要的药物。
2016年全国降血脂用药总规模185亿（医院和零售药店），较2015年同比上涨11.4%，年增幅连续三年超过8.0%。随着我国老年人比例升高，降血脂用药市场规模未来几年仍将维持较高增长态势。
据统计，他汀类产品以157亿元占据降血脂市场85.4%的份额，远远领先其他品类。排名第二位的化浊降脂剂占比仅6.6%。各类降血脂药物市场份额：降血脂药前十产品信息：
目前临床应用和处在研发阶段的降脂西药，按降脂机理和化学结构又可分为他汀类，烟酸类，贝特类，胆酸鳌合剂类，多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。
他汀类
该类药物选择性抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA），使肝脏内的胆固醇合成受阻，引起细胞内胆固醇减少，反馈性调节细胞表面低密度脂蛋白（LDL-C）的活性，促进血浆中LDL-C的清除，降低血浆LDL的浓度。胆固醇是合成极低密度脂蛋白（VLDL）的必须原料，他汀类药物通过降低胆固醇的含量、减少肝脏中VLDL的合成、增加其分解，进而降低VLDL，而VLDL既是LDL-C的前体物质，又为转运甘油三酯（TG）所必须，因此他汀类药物能使TG、VLDL、LDL-C的水平降低。他汀类还能改善血管内皮功能，直接抑制血管内膜和平滑肌细胞的增值，改变血液流变学特性，改善血管扩张力，改善心肌灌注和凝血功能，这是其改善甚至逆转动脉粥样硬化等心脑血管性疾病的重要机制。他汀类还能使载脂蛋白B100（apoB100）显著下降，高密度脂蛋白（HDL-C）升高。
他汀类药物具有选择性好、疗效高、副作用少的特点，可明显降低由高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率，是目前治疗高胆固醇血症的主导药物。
根据结极改造的先后顺序，他汀类可以划分为三代。第一代包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，第二代包括氟伐他汀，第三代包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
从品种占比看，阿托伐他汀份额呈缓慢下滑趋势，由2012年的58.04%下降到2017H1的54.81%。瑞舒伐他汀和匹伐他汀仹额提升较快，由2012年的18.83%和0.70%提升到2017H1的27.21%和5.00%。第三代他汀三强争霸雏形已现。
胆固醇吸收抑制剂
肠粘膜吸收胆固醇的过程非常复杂，其中一种特殊转运蛋白(Niemann-Pick C1 Like 1,NPC1L1)起到至关重要的作用。胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。当肝脏细胞内胆固醇储量降低，反馈性上调肝细胞表面LDL受体，加速体循环中的LDL的清除，从而进一步使血液中胆固醇水平降低。此环节与他汀类药物的作用机制殊途同归。
依折麦布是目前已经上市的唯一一种选择性胆固醇吸收抑制剂，研究显示，该药能够使小肠吸收胆固醇量降低50%以上。与作用于胆固醇合成的他汀类药物不同，依折麦布作用于胆固醇吸收环节，因此二者存在协同增效的作用。
贝特类
是降低甘油三脂（TG）水平最有效的药物，对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）疗效差。其机理为激活核膜上过氧化酶体激活型增值型受体（PPAR），增加脂蛋白脂酶（LPL）、载脂蛋白A1、A2及LPL的基因表达，减少apoC3基因表达，增加血中apoA1、apoA2、HDL-C、LDL-C的浓度，减少apoC3浓度，使血中VLDL加速降解，降低血浆中TG水平。贝特类药物还能减少肝脏中VLDL的合成与分泌，有效降低空腹TG水平；贝特类还能通过抑制凝血、促进纤溶、影响导致动脉粥样硬化的因子产生等非脂蛋白途径，来发挥其抗动脉粥样硬化作用。
常用的药物有:吉非罗齐（Gemfibrozi），降TG疗效确切，升高HDL-C强于他汀类，适用于原发型高脂血症。非诺贝特（Fenofibrate），有较强的调整血脂作用，可明显降低甘油三酯(TG)、血清总胆固醇（TC）、LDL-C、apoB100的作用。
烟酸类
烟酸类是最早应用的降脂药，属B族维生素类，能抑制环磷腺苷（cAMP）的形成和脂肪组织分解，使血中游离脂肪酸和甘油含量减少，并抑制肠道吸收游离脂肪酸，从而降低血清中TG的含量；抑制肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL），并使VLDL释放减少，增加胆固醇的肠道排泄，降低血清中LDL浓度。此外，还可使HDL-C分解减少，使其浓度增加。
目前常用的药物有:烟酸、烟酸维E酯、烟酸肌醇酯、阿昔莫司（Acipimox，乐脂平）。上述药物在治疗剂量下不但降低TG、LDL-C的浓度，还能明显升高HDL-C的浓度，尤其是阿昔莫司，是一种降脂新药，可降低TC、TG，升高HDL-C，并以原型排出，不引起游离脂肪酸反跳和胰岛素抵抗，不引起血尿酸增高，副作用少，适用于各种高脂血症、糖尿病和痛风患者的治疗。
胆酸鳌合剂类
主要为阴离子结合树脂，其既能增加胆固醇的转化，又能提高胆固醇合成酶的活性。在肠道内与胆酸不可逆结合，使胆酸在肠道内吸收减少，胆酸排除增加，促使胆酸合成增加，肝细胞消耗胆固醇增加；使血液中LDL和TC含量减少；通过肠道中HDL-C的合成增加HDL-C的水平。该类药物是公认的降低TC有效药，但不良反应多。
目前临床主要有降脂葡胺（polidexide），考来烯胺（Dholestyramine），考来替泊（Colestpol），地委烯胺（Divistyramine）以及最新上市的盐酸考来维仑（Colesevelam，hydrochloride）。考来烯胺和考来替泊与地高辛、华法令、他汀类、贝特类相互作用，干扰脂溶性维生素的吸收，降低其它药物的吸收和生物利用度，故联合应用要注意。
多烯类
为多不饱和脂肪酸，降脂机制是与总胆固醇（TC）结合为酯，促进其降解为胆汁酸随胆汁排出，使血中TC、TG浓度下降，对HDL-C、LDL-C的水平影响小，主要用于治疗高甘油三脂症。多烯类降脂药根据成分分为两大类:一是N-6脂肪酸族，以亚油酸为主，降脂作用弱，适用于轻度高脂血症，复方制剂有益寿宁、月见草丸、多烯康丸等；第二类是以亚麻油酸为主的鱼油类制剂，称为N-3脂肪酸族，降脂作用较前者强，主要有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
■重点关注药物
他汀类口服剂同时具有价格、服药方便、副作用小和用药习惯性等多种优势，在中国，他汀类药物也是降血脂市场上的主要品种，代表性药物有：普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等。其中阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀为第三代。
匹伐他汀
第三代他汀中，阿托伐他汀的原研是辉瑞的“立普妥”；瑞舒伐他汀原研是阿斯利康的“可定”。匹伐他汀由日产化学和兴和制药联合开发，最早于2003年在日本上市，2009年获FDA批准上市。
匹伐他汀是一个潜在的“超级他汀”，从研发角度，它是他汀类药物当中接近“Best-in-class”类的药物，其低剂量降LDL-C疗效与十倍剂量的阿托伐他汀相似，且对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效，与辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀相比，虽然都能剂量依赖性的降低TC，但本品效果最好。药代动力学方面，匹伐他汀在生物利用度、半衰期、肝肾代谢以及Tmax等方面均优于其他他汀类药物。匹伐他汀与前两大超级他汀相比，在用药剂量和糖代谢方面优势明显，是目前唯一未见增加新发糖尿病的他汀类药物，因此目标人群多了高血脂并发糖尿病患者。
在国内，日本兴和的产品“力清之”于2008年获得进口药品注册证。华润双鹤“冠爽”为首仿药，几乎与原研同一时间上市。目前除原研和华润双鹤外，匹伐他汀制剂生产企业还包括山东齐都、江苏万邦、京新药业三家，且上述企业均拥有原料药批文。
国内匹伐他汀销量近几年呈现爆发性增长态势，4年复合增速为36%，市场份额从2011年0.29%提升至2015年4.05%。目前国内匹伐他汀市场格局相对良好，只有5家企业在售，当下主要是$华润双鹤(SH600062)$ 和原研厂家兴和制药为主。由于华润双鹤的“冠爽”上市较早，原研兴和的“力清之”市占率快速下降，由2012年的55.31%下降到2017H1的18.52%，而华润双鹤则从43.74%大幅提升到69.66%，排名第三的江苏万邦市占率也实现快速上升，由2012年的0.95%到2017H1的10.07%。
华润双鹤2013年拿到仿制药批件，其分散片剂型是国内独家剂型，2015年形成一定规模销售，随着招标工作的推进，终端市场将进一步扩大。华润双鹤匹伐他汀将受益于整个匹伐他汀产品行业份额的爆发性增长，同时配合销售推动，有望成为类似于瑞舒伐他汀的主力品种，未来市场空间在5亿以上。
PSCK9单抗抑制剂
PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9)诞生于肝细胞中，以不活化的形式存在，一旦释放到血液中就可以与LDL受体结合，透过细胞内吞作用进入肝细胞后降解。肝细胞表面的LDL受体就会减少，过多的LDL沒有办法与LDL受体结合，血脂肪当然低不下來。PCSK9单抗抑制剂通过减少LDL受体被回收从而达到更多LDL被清除的目的。约可降低40-60%的胆固醇。
PCSK9单抗抑制剂为对抗LDL-C提供了一种全新的治疗模式。从现有降脂类药物的功效来看，PCSK9单抗抑制剂是他汀类药物之后最有前景的降脂类药物，与他汀类降脂药物相比，PCSK9单抗抑制剂拥有更加强效的降脂效率以及更加明显的安全性优势。这类药物也因此被视为继他汀类之后降脂药物领域的最大进步，业界对这类药物的表现寄予了厚望。目前全球已有两款PCSK9单抗上市，除了安进的依洛尤（Evolocumab）单抗之外，还有Alirocumab（Praluent），该药物是一种全人源IgG1型单克隆抗体，由赛诺菲和再生元联合开发，于2015年7月获得FDA批准上市。据IMS数据，20%的美国血脂异常患者不再使用他汀治疗，这一目标市场空间被寄予厚望，让其在上市之初就被誉为下一个重磅炸弹的产生，销售预计年均达30亿美元。
2017年Evolocumab的销售额为3.19亿美元，Alirocumab的销售额仅仅为1.95亿美元。作为被寄予了厚望的潜在重磅炸弹级药物，这种市场表现与预期相差甚远。从目前的结果来看，这两款明星药物销售额远不及预期的主要原因之一在于PCSK9单抗的价格，粗略估计，患者使用PCSK9单抗的年度费用是他汀类药物的350倍，昂贵的价格阻碍了这类药物的市场增长。
在国内PCSK9单抗抑制剂类的新药开发竞赛中，处于第一梯队的本土制药企业有4家，分别为君实生物、信达生物、康融东方以及恒瑞医药。其中，君实生物JS002注射液、信达生物IBI-306注射液、康融东方AK102注射液均处于Ⅰ期临床试验阶段，恒瑞医药SHR1209注射液的临床注册申请于2018年7月月获得批准。
除了上述四家制药公司的在研产品之外，加入PCSK9单抗新药开发的本土制药企业还包括了上海嘉和生物、北京天广实、北京智仁美博等。
■结语
降血脂类药物当前重点关注第三代他汀，尤其是匹伐他汀的增长潜力。此外阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的原研产品仍占据70%左右的较高比例，因此国内药企的进口替代仍有较大空间。后续持续关注PCSK9单抗抑制剂国内企业的研发进展。联系客服
