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【3.11】他不是药神,但他的发现改变了世界

2019-03-12

      在我们的印象里

      很多伟大的发明或发现

      可能就出现在灵光一闪间

      但是,也有一些的问世过程

      可谓历尽艰辛,好事多磨


      1955年3月11日

      亚历山大·弗莱明逝世

      1

      1955年3月11日,英国人亚历山大·弗莱明去世。

      这个人的名字,其实很多人未必熟悉。

      但是在1999年12月31日美国《时代》周刊评选出的“20世纪影响世界的100人中”,“亚历山大·弗莱明”这个名字赫然在列,和他并列的,是爱因斯坦、图灵、莱特兄弟等等。

      这位英国人究竟做了什么,能排进前100人?

      其实也没什么,就是他发现了一样东西,而这样东西,迄今可能挽救了亿万人的生命。

      这个东西,就是“青霉素”。

      当然,“青霉素”整个问世的过程,不能全归功于弗莱明一人。

      可以说是一波三折。

      被印上邮票的亚历山大·弗莱明

      2

      1881年,亚历山大·弗莱明出生于苏格兰一个普通的农户家庭。

      关于弗莱明,网上一直流传一个说法:一个英国农户曾救过一个落水贵族,贵族为了报答,将农户的儿子送去学校接受教育,之后那个农户的儿子发明了青霉素,治好了贵族那染上肺炎的儿子——农户的儿子就是弗莱明,贵族的儿子叫丘吉尔。

      这段鸡汤听上去让人感觉颇为温暖,但遗憾的是,丘吉尔和弗莱明本人后来都公开表示:完全是瞎扯淡!

      弗莱明作为一个农民的儿子,在20岁时确实出人意料地进入了伦敦圣玛丽医学院学习,但这主要是因为他的哥哥以及他的舅舅——作为眼科专家的哥哥劝他学医,而他那终身未婚的舅舅给他留下了一笔小小的、可以作为学费的遗产:250英镑。

      在弗莱明所处的时代,做医生可能会经常体会一种无力的挫败感:

      人类的医学发展到了20世纪初,依旧对“细菌感染”束手无策,一旦人染上肺炎、脑膜炎、霍乱、猩红热、淋病、梅毒这些细菌性疾病,会产生很高的死亡率,甚至有时候一个小伤口没有处理好引发感染,接下来也就只能等死。

      在这样的背景下,弗莱明虽然获得了外科医生的从业资格,却没有投入到临床诊断和医疗中去,而是做了一个从事细菌和微生物方面研究的学术专家,主要从事免疫方面的研究。

      其实倒也不是弗莱明不想做外科医生,而是他的老师莱特需要自己的学生做助手,一丝不苟的弗莱明是一个不错的人选。

      弗莱明在实验室

      在弗莱明担任莱特助手的时候,莱特带着包括他在内的医疗小组奔赴了第一次世界大战战场,尝试使用疫苗来防止受伤士兵的伤口受到细菌感染。但遗憾的是,以那时候人类对免疫的掌握,面对细菌感染时还是感到无能为力,弗莱明亲眼看到很多只是受轻伤的士兵,却因为伤口被细菌感染而最终被夺去生命。

      但这个经历也让弗莱明积累了很多经验,而且他至少完成了“青霉素”诞生之路上的第一环:没有成为一名外科大夫而选择从事研究。

      如果他选择成为一名临床大夫,或许可能在他一生能挽救数百乃至上千人的生命,但数千万人乃至上亿人的生命之火,可能就会提前熄灭。

      3

      弗莱明确实适合做一个研究型人员。

      他显然不是一个天才型人物,但他拥有所有优秀科学家都具备的特点:敢于探索,善于观察,坚持不懈。

      比如1921年弗莱明发现“溶菌酶”的过程就有点传奇:当时他在培养一种黄色球菌,恰逢感冒,他异想天开地将自己的鼻涕取了一点样放进了培养皿,结果发现了“细菌溶解”的现象。他进一步发现人体包括眼泪在内的大多数体液也含有这种所谓的“抗菌素”(但汗液和尿液中没有),然后他坚持不停地试验——一直让人吃柠檬酸然后收集对方眼泪,结果人家看到他就落荒而逃。

      这是弗莱明第一次认识到自然界存在细菌的“超级杀手”,虽然在之后的七年研究中,弗莱明和他的助手发现“溶菌酶”对很多原生病菌几乎没用,但他累积了很多这方面的经验和教训。

      然后时间就到了1928年。

      弗莱明因为要做关于葡萄球菌的研究,在实验室做了几十个葡萄球菌的培养皿观察。但在7月末的一天,他到外地去度假,忘记将那些培养皿放进恒温箱,并且忘了关实验室的一扇窗子——那扇窗子不常开,正好对着那几十个培养皿。

      结果,当弗莱明在9月3日回到实验室时,发现在窗台上的一个培养皿里出现了一块惨白色霉斑——显然空气中的什么霉菌飘进了打开的窗户,落在了培养皿上,然后形成了这样一块霉斑。

      按照一般人的第一反应,肯定是将这个已经失去意义的培养皿去清洗掉。但弗莱明并没有,而是马上将这块培养皿放到了显微镜下进行观察,结果果然令他大为吃惊:

      在那块霉菌附近,所有的葡萄球菌都被杀死了,形成了一个“空白”环状地带。

      这说明什么?说明这块霉菌肯定分泌出了什么物质,抑制了所有葡萄球菌的生长。

      弗莱明在培养皿观察到霉菌杀死细菌时所做的原始记录。事实上,也有人对弗莱明这个“发现青霉菌“的回忆有所怀疑,因为一切都太巧了:正好去休假,正好忘放恒温箱,正好忘关窗,正好温度适宜,正好有青霉菌飘落,正好被发现……

      但也有人认为,科学家都希望是通过有序研究做出伟大的发现而不是凑巧,如果有更“严肃”的发现过程,弗莱明肯定就说了。如果说这个“巧合”是编的,那么只能说,弗莱明真正的发现过程可能更是“无心插柳”。

      弗莱明立刻深入研究这块霉菌,发现这是青霉菌在起作用。在进一步的试验后,弗莱明发现青霉菌对杀死葡萄球菌、链球菌都有奇效,并且对非细菌细胞无害——这就意味着,它可以成为一种对人体副作用非常小,但疗效非常高的抗生素。

      于是,弗莱明就把他发现的这种物质命名为“盘尼西林”(Penicillin),也就是我们后来熟悉的“青霉素”。

      1929年6月,弗莱明将他所有关于“青霉素”的研究成果写成了论文《关于霉菌培养的杀菌作用》,这标志着“青霉素”正式进入人类文明史,也意味着在细菌感染阴影笼罩下的人类,再熬一段时间,就将跨入一个全新的纪元。

      为什么要再熬一段时间呢?

      因为弗莱明关于“青霉素”的论文发表后,根本无人问津。

      4

      弗莱明那篇关于“青霉素”的论文发表后的整整八年里,引用数为“0”。

      无人问津的一个很重要的原因就是,弗莱明根本无法从青霉菌中提纯出“青霉素”。一个东西如果无法被提纯,就谈不上被应用,就像当初居里夫妇宣称发现了“镭”,但必须还要倾家荡产去提炼出纯镭一样。再加上弗莱明在试验“青霉素”的过程中遭遇了一系列的挫折(包括发现葡萄球菌会产生抗性等),所以自己也失去了信心。

      但这也怪不了弗莱明,因为他只是免疫学家和微生物学家,要提纯“青霉素”,必须有化学家加入才行。

      直到1937年,有一批人接过了“接力棒”。

      第一个值得一提的人,是霍华德·弗洛里 (Howard Florey)。这位澳大利亚人23岁就读出了医学博士,而且还获得过号称“全世界竞争最激烈的奖学金”的“罗德奖学金”。他在1935年成为了牛津大学“威廉·邓恩病理学院”的主任。

      按照弗洛里的说法,他在1937年注意到了弗莱明的那篇论文,并且意识到这可能将是人类征服细菌感染的重要一步。所以,以弗洛里为首,邓恩病理学院成立了一个专门小组,开始大力研究青霉素的提纯和应用——这个小组,就是后来赫赫有名的“牛津小组”。

      弗洛里

      当然,弗洛里自己也只是一个病理学家,要做到提纯青霉素,就必须引进化学家。

      第二个值得一提的人于是出场:来自德国的天才化学家恩斯特·钱恩(Ernst Chain)。这位24岁就取得化学博士头衔的天才后来表示,其实是他第一个注意到了弗莱明关于“青霉素”的论文并告诉了弗洛里,由此才开始研究的。无论如何,钱恩加入“牛津小组”后,用他天才的大脑和出色的实验技巧使得“青霉素”的提纯进程大大加快。

      钱恩

      必须还要提到的是第三位人物,来自英国剑桥大学的生化博士诺曼·希特利(Norman Heatley),他的特长不仅仅是在生物化学方面,更在于各种工具的巧妙制作,他在实验器具制作和青霉菌的培养、检测方法上完成了很多创新。

      但是,这三人组成的团队并非外人想象的那样是一个互相欣赏的完美“三剑客”,正相反,团队矛盾重重:弗洛里待人接物简单粗暴,不讲情理;钱恩自视甚高,看不起任何人;希特利一开始向钱恩汇报,但两人大吵几次后,希特利宁可向弗洛里汇报。

      不过有意思的是,尽管三人在性格上并不合拍,但对于共同做的这件事,却都是充分发挥各自的特长,并且锲而不舍。

      1940年5月25日,又是一个值得铭记的一天。

      在弗洛里的要求下,团队用化脓性链球菌感染了8只小白鼠,然后其中有四只小白鼠被注射了钱恩主导提纯出来的10~20毫克不等的青霉素(粗品)。到了5月26日凌晨3点28分,根据希特利的值班记录显示:

      没有注射青霉素的4只小白鼠全部死亡,而注射青霉素的4只小白鼠全部存活。

      这个实验彻底坚定了“牛津小组”的信心:“青霉素”将改变人类世界。

      5

      时间来到了1941年,“青霉素”的发展进入了一个关键时刻。

      一方面,“青霉素”已经成功治愈了第一个病人。一个叫阿尔伯特·亚历山大(很巧,和弗莱明一个用“亚历山大”做姓,一个做名)的英国警察在花园劳动时被花刺划破脸引发细菌感染——肺部发炎,全身流脓,高烧不退。“牛津小组”用初步提纯出的青霉素给他注射,一天之后就高烧全退,脸部消肿,甚至可以开始进食。

      但在另一方面,第一例“青霉素治愈”的病人虽然出现,但“牛津小组”惊恐地发现,这名警察一天所需要的青霉素注射量,必须整个实验室满负荷运转几天才能提纯得出来。

      唯一的办法,就只能把“青霉素”的生产规模化和产业化。

      早期的青霉素装置

      然而,当时的欧洲大陆已经笼罩在纳粹的阴影之下,“牛津小组”做研究时还要时刻提防德军的空袭,无论从物资供应到科研力量再到产业化生产,英国都已经捉襟见肘。

      此时此刻,“牛津小组”的领头人弗洛里做出了一个决定:去美国!

      美国凭借地理优势,一直远离战火之外,而且从资源到科技到产业链,全都符合要求。但问题是:美国人会愿意做这个事吗?

      就在这时,另一个巨大推力又出现了:1941年12月7日,日本偷袭了美国珍珠港。

      战争的到来让美国政府立刻意识到:在战火中负伤的美国大兵需要大量的青霉素来抵抗伤口感染,这种看上去玄之又玄的东西,能大大降低美国士兵的死亡率。

      于是,之前弗洛里还只是在洛克菲勒基金会这些机构的赞助下缓慢地推进与美国科研机构的相关合作,但战争一爆发,直接由美国政府出面,从175家医药制药公司中挑选出17家公司,马力全开,全力研发和生产青霉素。

      图为早期的青霉菌液体培养。其实之前弗洛里和美国伊利诺利州的“北方地区研究实验室”在合作中已经获得了不小进步,通过一个发霉的哈密瓜培育和用玉米浆加糖培育霉菌,让青霉菌的产量提高了1000倍。

      而实力雄厚的医药公司加入更是大大加速了青霉素的研发和生产。当时那些公司也都挤破头想成为政府批准的青霉素生产企业,因为谁都看得出来那是一笔一本万利的生意。

      在战争的压力和巨大的商业利润推动下,青霉素在美国迅速实现了产业化。到了1944年“诺曼底登陆”的时候,盟军已经可以配备3000亿单位、10万剂的青霉素了,这些青霉素也挽救了成千上万士兵的生命。

      按照很多人的说法,整个二战期间,盟军有过三个影响战争结局的划时代发明:

      原子弹,雷达,青霉素。

      1944年《生活》杂志上刊登的青霉素广告,上面写着:“谢谢盘尼西林,他能回家了。”

      6

      1945年12月,第二次世界大战结束三个月后。

      在斯德哥尔摩,瑞典国王亲自将这一年的“诺贝尔生理学和医学奖”颁发给了三位获奖者:

      亚历山大·弗莱明,恩斯特·钱恩,霍华德·弗洛里。

      一个发现,一个提纯,一个产业化。

      当然,在这个奖项的幕后,其实还有更多的人应该被历史记住,比如同样起到关键作用的希特利。

      弗莱明接受诺贝尔奖

      最后回到亚历山大·弗莱明。

      因为最先发现了青霉素的存在,弗莱明后来被授予了很多荣誉,包括被封为爵士。

      但是,几乎在所有场合,弗莱明都表示功劳不属于自己,归功于“牛津小组”,自己只是偶然有了一个发现。

      当然,弗莱明是谦虚了,但是,这也恰恰体现“青霉素”发现和普及过程的典型性:

      这是一个长达十多年的“接力”过程:从研究到发现,从提纯到生产,从产业到普及,不同国籍和不同岗位的人分工协作,薪火传承,最终才促成了青霉素的真正普及。

      在这个过程中,没有一个人是万能的药神。

      【馒头说】

      “青霉素”的问世,在抗生素的发展历史上有特殊的意义。

      因为是在“青霉素”诞生之后,人类才真正开始进入“抗生素时代”(青霉素之前有“磺胺药”),之后“四环素”、“氯霉素”、“红霉素”等等抗生素相继问世。有统计显示,抗生素的问世,将人类平均寿命至少提高了十年以上。

      但是,有时候真的觉得,大自然背后有一双在操控一切的双手。

      抗生素的问世和普及,让当初可以操控人类生死的细菌大大衰落,但同时一批耐药性强的细菌又通过包括基因交换在内的各种原因出现了,甚至出现了能抵抗多种抗生素的“超级细菌”。

      就以“青霉素”为例。它刚刚问世的时候,重症病人一天被注射100或200单位,病情就很快能得到缓解。如今,一个普通的呼吸道炎症,一袋注射用的生理盐水(250ML)中需要加入的青霉素计量为1000万个单位——用量上升了5万倍以上。

      这也使得人类目前面临的严峻问题,不是抗生素不够用,而是抗生素滥用!而在这个问题上,我们心知肚明的一件事是:中国的抗生素滥用情况,尤为严重,很多人连普通的感冒发烧也要吃抗生素,且在中国,抗生素随处可以买到。

      2018年,欧盟驻中国的农业健康和食品安全事务的公使衔参赞华杰鸿指出:

      “目前在欧洲由于滥用抗生素或者抗生素的耐药性,每年大概有25000人死亡,从而带来的每年经济损失大概是15亿欧元,亚洲死亡人数达473万。

      到了2050年,这可能会超过癌症成为人类非常大的安全隐患。根据欧盟相关组织的预测:2050年由于抗生素耐药性导致的全球死亡人数大概有1000万,经济损失预估到2050年是100万亿。”

      如果这个情况长此以往,届时人类又将面临亚历山大·弗莱明发现“青霉素”之前的窘境:

      面对“超级细菌”,普通抗生素已经无能为力,就像当初面对普通细菌,人类不拥有抗生素一样。

      到那时候,会出现什么情况?“超级抗生素”吗?还是人类的平均寿命开始掉头向下?

      不寒而栗。

      本文主要参考来源:

      1、《青霉素传奇》、《青霉素传奇续:人类死亡率转变的重大拐点》(金淘沙拣,微信公号“知识分子”,2018年5月1日,2018年5月5日)

      2、《亚历山大·弗莱明》(Gwyn Macfarlane; 陈炜、晓林 译,《世界科学》 1985年01期)

      3、《青霉素的故事》(中国科学院微生物研究所,2010年10月9日)

      4、《青霉素历史发展》(医学教育网,2012年6月18日)

      5、《青霉素的发明与历史功勋》(邹新元,《中华医史杂志》,2005年04期)

      6、《话说青霉素》(孙万儒,中国科学院网络化科学传播平台,2011年9月19日)

      7、《抗生素的辉煌与困惑》(苏西,《观察与思考》,2011年3月1日)

      8、《2050年千万人将死于抗生素滥用 死亡人数超癌症!》(杨丽萍,健康时报网,2018年8月21日)

      9、维基百科、百度百科 “亚历山大·弗莱明”、“青霉素”、“抗生素” 词条



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