认识超进展（HP）
因此，寻求可以用于预测免疫治疗疗效的生物标志物，提前锁定能够从免疫治疗中获益的人群，已经成为了迫在眉睫需要解决的问题。
然而，还有一部分更“冤枉”的患者，在接受了免疫治疗后非但没有获益，甚至承受了肿瘤出现假性进展（pseudoprogression）和超进展（hyperprogression，HP）的“不幸”。
所谓假性进展，是指肿瘤开始在影像学上呈增大表现，但进而表现为退缩。其实，这个结果患者还是可以接受的！而肿瘤HP绝对是接受免疫治疗的最坏结果：患者非但没有获益，反而提前出现了病情恶化，更早地需要面对死亡。
认识超进展（HP）
HP是相对于“进展”而言，目前尚无标准的定义。综合目前的文献，HP被定义为肿瘤反常的加速生长，包括：（1）在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评价时进展，或至治疗失败时间（TTF）﹤2月；（2）肿瘤体积增加>50%；（3）肿瘤增长速度（TGR）增加>2倍。
其实，HP并非免疫治疗特有的现象，无论在化疗中，还是在靶向治疗中，都有类似的情况发生。但是，其发生率远不及在免疫治疗中这般普遍。
HP第一次走入人们的视野是在2016年ESMO年会上。Lahmar等在壁报上发表了一篇PD-1/PD-L1抑制剂治疗89例晚期NSCLC患者的单中心回顾性研究，结果显示20例患者在接受治疗后出现进展，其中9例在第一次评价疗效时即发生快速进展，进展速率超过了50%；在这9例患者中，只有1例患者在之后的随访中出现肿瘤回缩，另外8例被作者定义为HP。但因为这个报道仅仅出现在壁报上，HP并未引起广泛关注。
HP真正引起轰动的原因是来自于2017年初发表在CCR上的一篇文章。该文指出，HP在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中的发生率约为9%，而在老年患者（>65岁）中则为19%；免疫治疗导致的HP与肿瘤负荷、肿瘤类型、治疗线数、PD-L1表达水平无相关性，和高龄（>65岁）、差OS相关；主要见于PD-1/PD-L1抑制剂，但PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在导致HP发生方面也无明显差异。
9%，这已经是个不低的数字了！19%，这已经是一个惊人的数字了！而且，此文报道的患者并不仅限于NSCLC，而是包含20个不同的瘤种。在文中，作者还专门写道：另有18名患者因为在第一次评价疗效之前就出现了明显的临床进展，所以并未纳入统计，因此实际上发生HP的频率可能远比9%要高。
果然，随后的Lancet杂志就发表评述文章，把HP比作了“可怜的阿喀琉斯”，脚踝又一次被无辜射中了。
同年，还有一篇报道认为，头颈部鳞癌应用PD-1/PD-L1抑制剂出现HP的发生率为29%；HP更常见于在诊断时即有颈部淋巴结转移的患者中；HP与诊断时的T分期、M分期或肿瘤负荷无关；HP与差的PFS相关，而与OS无关。
在2017年ESMO年会上，法国学者Singavi报道了一项多中心队列研究，回顾性收集了5个研究中心从2012年11月至2017年3月期间242例接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的临床和影像学数据，进而评估HP的发生率，并指出HP为患者的预后不良因素，HP患者的中位OS仅为 3.5个月。这篇研究的全文目前尚未发表。
紧随其后，在2017年第18届WCLC上也发表了关于HP的报道。法国学者Ferrara等对接受晚期NSCLC治疗的患者进行了回顾性分析。研究人员回顾性收集了5年（2012年至2017年）8个不同机构接受过免疫治疗的333例晚期NSCLC患者的数据，中位随访期为12个月；在这些患者中，14％患者发生了HP，OS仅为3.4个月。
HP能够预测吗？
虽然在很多研究中已经发现免疫治疗导致HP的案例，但探讨HP现象及其发生机制的文章发表不过数篇。如何预测HP发生是目前的热点话题。2017年3月，Kato等在CCR上报道在155例接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者中，6例（3.8%）患者（均为接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者）出现了HP，并且通过分析指出MDM2/MDM4扩增和EGFR突变可能是潜在的预测HP发生的分子标志物。
在2017年ESMO年会上，法国学者Singavi报道通过探索患者体细胞突变的发生情况，发现MDM2/MDM4扩增、EGFR扩增和位于11q13位点的一些基因如CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等扩增与HP发生存在明显的相关性，推测这些基因变异可能是预测HP的标志物。
老年患者在接受免疫治疗后更易出现HP，因此，年龄也可能是预测HP的标志物之一。
HP是如何发生的？
2017年，Kato和Singavi分别在CCR杂志和ESMO大会上报道MDM2/MDM4扩增是HP发生的可能机制。在恶性肿瘤中，MDM2扩增的发生率约为7%，其功能是抑制p53基因。MDM4是MDM2的同源物，两者相互作用，MDM4也起着抑制p53的作用，但MDM2扩增介导HP的机制仍不清楚。
有研究表明，免疫检查点抑制剂可以导致IFN-γ上调，通过激活JAK-STAT通路诱导干扰素调节因子-8（IRF-8）的表达，结合于MDM2的启动子诱导MDM2表达。目前推测，当MDM2没有扩增时，这种级联反应没有显著影响；当MDM2扩增时，HP就发生了。
当然，还有一些其它的假说，包括某些基因作用于MDM2的扩增子，与MDM2共扩增等。目前，已经有MDM2抑制剂进行临床研究，预防免疫治疗导致的HP发生。
其次，旁路信号改变可能参与其中，如EGFR突变或扩增。CCR上的那篇文章指出：EGFR突变与PD-1、PD-L1和CTLA-1表达上调有关，可以启动免疫逃逸。这似乎可以解释EGFR突变患者接受免疫治疗效果差，但无法解释出现HP的原因。与此不同的是，ESMO上的报道则认为EGFR扩增而非突变是出现HP的可能原因。由于此研究全文尚未发表，具体细节尚不得而知。
此外，PD-1/PD-L1信号通路是肿瘤细胞生成的内在固有通路。免疫治疗药物阻滞了PD-1/PD-L1信号通路之后，其它信号通路得以异常激活，从而导致肿瘤快速生长。
当然，HP的发生还会涉及其他几个方面： 通过上调其它免疫检查点或调整其它促肿瘤发生的免疫元素，免疫代偿机制得以激活。 活化的肿瘤浸润淋巴细胞可以启动局部炎症反应、新血管生成、基质/组织重塑、细胞代谢改变，从而导致免疫逃逸。 适应性免疫耐药也许是机制之一。
小结
因此，总结HP的表现特征有以下几点：
可发生于任何免疫检查点抑制剂，但主要见于PD-1/PD-L1抑制剂；PD-1和PD-L1抑制剂在导致HP发生方面无明显差异；
目前HP发生率报道数据不一，初步估计能到10%，但老年患者、头颈部癌伴淋巴结转移的患者发生率增高；
尚未发现HP与肿瘤负荷、肿瘤类型、治疗线数、PD-L1表达水平之间的相关性；
发生HP的患者总体预后查，OS仅仅3-4个月；
虽然已经有数篇文章报道了免疫治疗导致HP的现象并对其生物标志物、发生机制进行了初步探讨，但是人类对此现象的认识还非常有限。
首先，关于HP的定义需要进一步明确，其cut-off值需要求证，且TGR并不是目前公认的疗效评价方法。第二，最近几项研究都是回顾性、小样本研究，所得结论尚需前瞻性、大规模临床研究证实。第三，机制目前尚未完全阐明清楚。
总之，免疫治疗引起的HP已经引起了临床医生和科学家们的高度重视，但是完全弄清此现象的前因后果还尚待时日！
参考文献
Saâda-Bouzid E et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1605-1611.
Kato S et al. Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res. 2017 Aug 1;23(15):4242-4250.
Champiat S, et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res. 2017 Apr 15;23(8):1920-1928.
Singavi AK, et al. Predictive biomarkers for Hyper-progression (HP) in response to Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) – Analysis of Somatic Alterations (SAs). ESMO 2017. Abs. 1140PD
Ferrara R, et al. hyperprogressive disease (hpd) is frequent in non-small cell lung cancer (nsclc) patients (pts) treated with anti pd1/pd-l1 agents. WCLC 2017. Abs. MA 10.11
作者简介：章必成
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