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铂类药物晚期乳腺癌应用专家共识(2020版)

2021-03-05

引用格式 

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 铂类药物晚期乳腺癌应用专家共识(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志,2021, 43(2):217-225. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20201012-00892.

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组

通信作者:袁芃,国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部 100021, Email:yuanpeng01@hotmail.com;徐兵河,国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 100021,Email:xubinghebm@163.com

【摘要】

乳腺癌是全球范围内女性最常见、致死人数最多的恶性肿瘤,社会负担巨大。目前,化疗仍是晚期乳腺癌最重要的治疗方式之一,其中铂类药物是乳腺癌化疗的常用药物。中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组组织相关专家,基于循证医学证据,深入探讨晚期乳腺癌中铂类药物的临床应用,针对其临床适宜阶段、方案、疗效、不良反应提出合理建议,以指导临床医师合理用药,进一步规范诊疗行为。 

【主题词】

乳腺肿瘤,晚期;铂类药物;临床应用;专家共识

基金项目:国家重点研发计划(2018YFC0115204);国家自然科学基金(81672634);首都卫生发展科研专项课题(首发2018-2-4023);中国医学科学院临床转化与医学研究基金(12019XK320071)

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20201012-00892

一、

晚期乳腺癌

乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤。乳腺癌的发病和死亡人数逐年上升。2012年全球新增乳腺癌约为170万,致死人数约为52万。2018年全球新增乳腺癌约为209万,致死人数约为63万。随着诊断技术和干预手段的不断提升,乳腺癌的病死率逐渐下降。目前,在分子遗传水平上对乳腺癌的亚型进行了广泛的研究,根据肿瘤组织中雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)的表达和Ki-67增殖指数,分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性及三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)。

晚期乳腺癌包括不可手术的局部晚期乳腺癌和复发转移性乳腺癌。前者通常指难以实施根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。后者是指乳腺癌已出现远处组织和(或)脏器的转移。4%~6%的乳腺癌患者在首次诊断时已是晚期乳腺癌,其5年生存率约为20%。即使乳腺癌被早期诊断并接受手术治疗,仍有30%~50%的患者最终会出现局部复发或远处转移。

研究表明,10%~15%的乳腺癌是由遗传基因突变造成的,其中乳腺癌易感基因(breast cancer gene, BRCA)是乳腺癌常见的易感基因。BRCA1/2基因突变引起的乳腺癌占遗传性乳腺癌的45%,占乳腺癌总数的5%~10%,70%~90%的BRCA1突变相关乳腺癌为TNBC。BRCA基因在细胞周期DNA损伤修复中起重要作用,其突变会使肿瘤细胞对导致DNA断裂的铂类药物敏感性增加。因此检测乳腺癌患者的BRCA基因突变情况,有助于对乳腺癌患者的预后进行早期评估并制定合适的治疗方案。

二、

铂类药物

铂类药物开发于20世纪60年代,是临床上最常用的一类化疗药物,对多种肿瘤具有良好的抗肿瘤活性。铂类药物属于细胞周期非特异性药物,可与肿瘤细胞的DNA双链共价交联,形成铂-DNA加合物,阻止DNA的复制,从而抑制肿瘤细胞增殖,产生抗肿瘤作用。自1978年第1代铂类药物顺铂在美国上市至今,铂类药物的新药开发经历了40余年的发展历程。目前,多种铂类药物已相继被研发并应用于临床。虽然铂类药物的临床应用范围不断扩展,但容易引起耐药。产生铂类药物耐药的机制较多,包括药物积聚的减少、药物毒性的去除、机体对铂类药物诱导产生的DNA加合物耐受性的提高、DNA修复能力的增强等。与第1代铂类药物顺铂相比,第2代铂类药物具有等效、低毒的特点,而第3代铂类药物更具有高效、低毒、不易交叉耐药的特点。常用铂类药物见表1。

(一)顺铂

顺铂是1978年美国食品与药品管理局批准的首个用于治疗恶性肿瘤的铂类化合物,分子量为301.1 g/mol,密度为3.74 g/cm3,熔点为270℃。顺铂在室温下为白色或黄色的结晶粉末,微溶于水,可溶于二甲基丙胺和二甲基甲酰胺。在常温、常压下,其性质稳定,但会缓慢转变为反式异构体。顺铂的血浆蛋白结合率在90%以上,药代动力学模式为开放二室模型,分布相半衰期约为18 min,消除相半衰期约为41 h,90%的顺铂经尿液排泄。由于药物在体内消除过程缓慢,为防止蓄积中毒,给药间隔应在3周以上。目前,顺铂广泛应用于多种肿瘤的临床治疗,在乳腺癌的临床用药中也有一定地位,但其不良反应较为严重,主要表现在以下几个方面:

1. 肾毒性:肾毒性是大剂量顺铂化疗时常见且严重的并发症,发生率为28%~36%。当顺铂的每日剂量超过90 mg/m2时,临床上可能引发肾毒性。肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性,反复应用或持续高剂量应用会对肾功能产生不可逆损害。在临床使用中,需加强水化和利尿。

2. 胃肠道反应:顺铂属于高致吐性化疗药物,其引起的化疗相关性呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)发生率在90%以上。严重恶心、呕吐是顺铂的剂量限制性毒性,临床应用中需注意合理应用止吐药物。

3. 耳毒性:耳毒性是顺铂的主要不良反应之一。注射顺铂后,患者可出现耳鸣和听力下降等症状,且顺铂引起的耳聋大多为不可逆性。在儿童患者中,顺铂所致耳毒性不良反应的发生率高达61%。

4. 其他毒性:顺铂的神经毒性较常见,主要为神经末梢感觉障碍,临床表现为麻木、刺痛感,可能出现头昏、耳鸣等临床症状。其血液毒性发生率约为25%~30%,主要表现为粒细胞减少、血小板减少及贫血。另外,顺铂也可以诱发过敏反应,发生率为5%~20%。

(二)卡铂

卡铂属于第2代铂类药物,静脉给药后通过跨膜转运进入肿瘤细胞,经水合解离后形成活性物质。血浆蛋白结合率约为85%,消除相半衰期约为143 min。肿瘤患者静脉滴注卡铂后的血药浓度存在明显的个体差异。卡铂抗瘤谱广,主要用于肺癌、卵巢癌和乳腺癌等实体肿瘤的化疗,其抗肿瘤作用与顺铂相当,并存在不完全交叉耐药,既往顺铂治疗无效的患者改用卡铂后有可能获得疗效。卡铂的主要不良反应是血液学毒性,其消化道毒性、肾毒性和神经毒性均明显轻于顺铂。

1. 血液学毒性:卡铂的血液学毒性显著,尤其是血小板减少症的发生率约为85%,15%~26%的患者伴有重度骨髓抑制。

2. 消化道反应:卡铂属于中-高致吐级别化疗药物,曲线下面积<4时,CINV的发生率为65%。卡铂引起的肝功能异常发生率为24%,主要表现为肝酶和胆红素升高,多为一过性、可逆性升高。

3. 其他毒性:卡铂的肾毒性发生率为27%,严重程度较顺铂轻。常规剂量下神经毒性也较少见,其临床表现与顺铂相似,严重程度较顺铂减轻。另外,卡铂过敏反应发生率为1%~44%,多表现为皮疹或瘙痒,偶见喘鸣。

(三)奈达铂

奈达铂属于第2代铂类药物,其DNA结合方式与顺铂相同。奈达铂在肿瘤患者体内的药物代谢动力学参数存在较大个体差异,血浆蛋白结合率较低,其消除相半衰期约为2.1 h。奈达铂的抗瘤广谱性不如顺铂,在临床上主要用于食管癌、肺癌等实体肿瘤的化疗,在乳腺癌的治疗中应用较少。血液学毒性是奈达铂最常见的不良反应,尤其是血小板减少,其骨髓抑制发生率约为69%,程度重于顺铂,Ⅲ度以上骨髓抑制发生率约为48%。奈达铂的肾毒性、神经毒性和胃肠道不良反应均轻于顺铂。除此之外,脱发也是其常见的不良反应。

(四)洛铂

洛铂为我国开发的第3代铂类化疗药物,具有较高的溶解度和较低的毒性,与其他药物间的相互作用较小,且与顺铂无交叉耐药性。洛铂的血浆蛋白结合率低,分布相半衰期约为19 min,消除相半衰期约为142 min。洛铂主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞性白血病,均显示出较顺铂和卡铂更高的安全性。洛铂最常见的不良反应是骨髓抑制,粒细胞减少发生率约为50%,血小板减少发生率为70%,属于剂量限制性毒性。洛铂属中致吐性化疗药物,CINV发生率为34.3%,显著低于顺铂。偶有脱发及手足综合征,无明显的肝肾毒性、周围神经毒性和耳毒性,在临床应用时通常不需要水化。

(五)奥沙利铂

奥沙利铂是第3代铂类抗肿瘤药物,与前两代铂类药物相比,具有高效、低毒和不易耐药的特点。奥沙利铂的血浆蛋白结合率在70%以上,药代动力学模式为三室模型,分布相半衰期约为17 min,消除相半衰期约为16 h。奥沙利铂主要应用于晚期结直肠癌的一二线治疗和术后辅助治疗,也应用于卵巢癌、胃癌等其他实体肿瘤,在乳腺癌中应用较少。奥沙利铂对卡铂、顺铂耐药的肿瘤也具有抗癌活性。奥沙利铂的主要不良反应为急性或慢性神经毒性,急性神经毒性发生率为85%~95%,常表现为一过性感觉异常,一般症状较轻。慢性神经毒性为剂量累积性,随累积给药剂量的升高发生率逐渐上升。奥沙利铂的血液毒性、消化道症状和肾毒性均较轻。临床应用中应注意,在静脉滴注奥沙利铂时,禁止碰触凉物,尤其禁止进食凉食物、喝凉水等。

三、

临床应用

(一)新辅助化疗

新辅助治疗指在实施局部治疗方法(如手术或放疗)前所做的全身治疗。本专家共识中的新辅助治疗主要针对不可手术的局部晚期乳腺癌患者,实施新辅助治疗后能够缩小肿瘤,降低临床分期,增加手术机会,并可评估药物疗效,指导患者后续治疗的选择。常用含铂新辅助化疗方案见表2。

1. 铂类药物联合靶向治疗是HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的优先推荐方案之一:HER-2阳性乳腺癌的侵袭性强,预后差。针对HER-2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗方案为抗HER-2靶向治疗联合单抗为基础的联合治疗方案,联合化疗方案优先选择紫杉类药物。Ⅱ期临床试验NeoSphere研究显示,紫杉类药物联合双靶向治疗作为乳腺癌新辅助治疗方案的病理学完全缓解(pathologic complete response, pCR)率为45.8%。Ⅲ期临床试验TRAIN-2研究表明,紫杉类和铂类药物联合双靶向治疗的pCR率达到了67.0%,与蒽环类和紫杉类药物联合双靶向治疗的pCR率相似,故紫杉类和铂类药物联合靶向治疗可作为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐方案。Ⅲ期临床试验KRISTINE研究共纳入444例HER-2阳性乳腺癌患者,结果显示,在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗基础上联合使用多西他赛和卡铂的pCR率为55.7%,显著高于恩美曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的pCR率(44.6%)。

共识观点:HER-2阳性局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗,应以抗HER-2靶向治疗为基础,曲妥珠单抗或双靶向治疗(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)联合紫杉类和铂类药物化疗可作为优先推荐方案之一。

2. 含铂方案是HER-2阴性乳腺癌新辅助化疗的可选方案之一:HER-2阴性乳腺癌包括TNBC、Luminal A型及Luminal B型乳腺癌。其中TNBC缺乏治疗靶点,对靶向治疗和内分泌治疗的效果有限,故化疗仍是TNBC的主要治疗手段。目前,蒽环类和紫杉类药物联合或序贯化疗是HER-2阴性乳腺癌新辅助化疗的常规方案,在传统化疗方案中添加铂类药物或单独使用铂类药物的化疗方案在临床上也获得了一定的应用。

GeparSixto研究显示,Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者应用紫杉醇+多柔比星联合贝伐单抗方案进行新辅助治疗pCR率为36.9%(95% CI为29.4%~44.5%),在此基础上加用卡铂后pCR率达到53.2%(45.4%~60.9%),二者差异有统计学意义(P=0.005)。CALGB 40603研究显示,Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者行紫杉醇联合密集型多柔比星和密集型环磷酰胺方案新辅助治疗的pCR率为44.0%,在此基础上加用卡铂后pCR率达到60.0%,二者差异有统计学意义(P=0.002)。我国的一项Ⅱ期临床试验共纳入91例行新辅助化疗的Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者,紫杉醇联合卡铂的pCR率和5年无复发生存率均优于紫杉醇联合表柔比星(pCR率:38.6%和14.0%,P=0.014;5年无复发生存率:77.6%和56.2%,P=0.043),但二者的总生存时间(overall survival, OS)相似。我国另一项Ⅱ期临床试验也得出了相似的结论:卡铂联合紫杉醇治疗局部晚期TNBC的pCR率和客观缓解率(objective response rate, ORR)均优于蒽环类联合紫杉类药物,且耐受性良好,可以作为优选化疗方案。然而,GEICAM/2006-03的Ⅱ期研究显示,在蒽环类、紫杉类、环磷酰胺为基础的方案上加用卡铂对TNBC患者的pCR率无明显影响。除了顺铂和卡铂以外,一项我国的随机对照Ⅱ期临床试验比较了洛铂在TNBC新辅助化疗中的疗效,结果显示,在蒽环类、紫杉类方案基础上加用洛铂可明显提高pCR率(分别为38.7%和12.7%, P=0.001)和ORR(分别为93.5%和73.0%,P=0.003)。一项纳入9项临床试验的荟萃分析显示,含铂方案新辅助治疗可以使TNBC的pCR率从37.0%提高到52.1%(OR=1.96,95% CI为1.46~2.62),故认为含铂方案可以作为TNBC的新辅助化疗选择。

共识观点:对于HER-2阴性的局部晚期乳腺癌患者,除了推荐使用蒽环类、紫杉类方案外,可以选择含铂方案作为新辅助化疗方案,但由于缺乏随机对照的Ⅲ期临床研究数据,目前尚不能推荐含铂方案作为HER-2阴性乳腺癌(包括TNBC)新辅助化疗的优选方案。

3. BRCA基因突变的乳腺癌患者新辅助治疗中可使用铂类药物:正常细胞可通过同源重组修复断裂的DNA双链,而在BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞中存在同源重组修复功能缺陷,DNA双链断裂无法有效修复。铂类药物可引起DNA损伤,破坏基因组稳定性,导致细胞凋亡,故BRCA基因突变的肿瘤细胞对铂类药物较为敏感。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase, PARP]作为DNA损伤的感受器,在DNA断裂后被激活,参与肿瘤细胞的DNA单链损伤修复。PARP抑制剂通过抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成,导致肿瘤细胞DNA损伤修复障碍并诱发肿瘤细胞凋亡,故对BRCA突变型乳腺癌有一定疗效。有研究表明,在BRCA基因突变的Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌中,应用顺铂单药进行新辅助治疗可以达到61.0%的pCR率。GeparSixto研究纳入了146例Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者接受含卡铂的新辅助治疗,其中26例BRCA基因突变者获得了较高的pCR率,但差异无统计学意义(65.4%和55.0%;OR=1.55,95% CI为 0.64~3.74,P=0.33)。Ⅲ期临床试验BrighTNess研究纳入了476例Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者,分别接受紫杉醇+卡铂+PARP抑制剂维利帕尼(A组)、紫杉醇+卡铂(B组)和紫杉醇单药(C组)新辅助治疗,结果显示,A组与B组pCR率接近(分别为53%和58%,P=0.357),且均高于C组(31%,P<0.000 1);而在其中的46例BRCA突变患者中,在紫杉醇基础上加用卡铂未显著提高pCR率(50% 和41%,P>0.05)。INFORM研究共纳入117例BRCA基因突变患者,随机接受顺铂(n=60)或多柔比星联合环磷酰胺(n=57)治疗,两组的pCR率分别为18.0%和26.0%,差异无统计学意义(RR=0.70,90% CI为0.39~1.2)。最近的一项荟萃分析比较了BRCA基因突变型乳腺癌患者和BRCA基因野生型患者接受含铂方案新辅助治疗的疗效,共纳入了7项临床试验,结果显示,两组患者的pCR率差异无统计学意义(OR=1.459,95% CI为0.95~2.34,P=0.082)。不过,这项荟萃分析纳入的BRCA突变患者数量较少,仅有159例。

共识观点:对于BRCA基因突变的局部晚期乳腺癌患者,新辅助化疗可以选择应用铂类药物。

(二)复发转移性乳腺癌的挽救化疗

复发转移性乳腺癌挽救化疗的目的是控制疾病进展,改善患者生活质量,延长生存时间。治疗选择应综合考虑患者的一般情况、分子分型、既往治疗情况(疗效、毒性、耐受性)、肿瘤负荷等方面的因素。晚期乳腺癌的有效化疗药物包括紫杉类、蒽环类、铂类、卡培他滨、长春瑞滨等,常用的含铂化疗方案见表3。

1. 铂类联合靶向治疗可作为HER-2阳性乳腺癌挽救治疗的优选方案:CLEAPATRA试验显示,对于HER-2阳性复发或转移性乳腺癌患者,一线治疗在曲妥珠单抗联合多西他赛方案基础上增加帕妥珠单抗,可使患者的中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)从12.4个月增加至18.5个月,中位OS从40.8个月增加至56.5个月。有Ⅱ期临床试验分别评估了ⅢB~Ⅳ期HER-2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗和多西他赛基础上联合应用顺铂或卡铂的疗效,顺铂组的总反应率为79.0%(90% CI为66.0%~89.0%),中位进展时间为9.9个月(90% CI为8.3~13.1个月);卡铂组的总反应率为58.0%(90% CI为44.0%~70.0%),中位进展时间为12.7个月(90% CI为8.6~15.5个月)。同时,研究还发现,HER-2表达水平越高的患者,治疗效果越明显。另一项Ⅲ期临床试验也表明,在曲妥珠单抗联合紫杉醇基础上加用卡铂可明显改善HER-2阳性乳腺癌患者的ORR(52.0%和36.0%, P=0.04)和中位PFS(10.7和7.1个月,P=0.03),且HER-2过表达者疗效更为显著。

共识观点:HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者的一线治疗应以紫杉类药物联合靶向治疗为基础,增加铂类药物的方案也可作为优选方案之一。

2. 含铂方案可作为HER-2阴性乳腺癌的挽救化疗方案:化疗是HER-2阴性复发转移性晚期乳腺癌患者的主要治疗手段。目前,HER-2阴性乳腺癌的一线化疗药物以蒽环类、紫杉类药物为主,化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。对于既往蒽环类和紫杉类治疗失败的患者,可加用铂类药物、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨。

Ⅱ期临床试验TBCRC009研究比较了顺铂和卡铂单药治疗转移性TNBC患者的临床疗效,二者的ORR分别为32.6%和25.6%。另一项Ⅱ期临床试验显示,与多西他赛联合卡培他滨方案相比,多西他赛联合顺铂能够使转移性TNBC患者获得更好的ORR(63.0%和15.4%,P=0.001),更长的中位PFS(10.9和4.8个月,P<0.001)和中位OS(32.8和21.5个月,P=0.027)。Ⅲ期临床试验CBCSG006研究纳入了236例转移性TNBC患者,分别采用顺铂联合吉西他滨和紫杉醇联合吉西他滨方案化疗,前者能够提高总缓解率(64%和49%,P=0.018),延长患者的中位PFS(7.73和6.47个月,P=0.009),但中位随访16个月,两组患者的总生存率相似(41%和42%,P=0.611)。有研究显示,在蒽环类、紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌中,应用洛铂治疗患者的中位PFS优于顺铂治疗的患者(13.2和4.7个月,P<0.001)。我国的一项临床试验比较了多西他赛联合洛铂与多西他赛联合吉西他滨治疗复发转移性乳腺癌的疗效,结果显示,两组患者的PFS相似。也有临床试验研究了洛铂联合长春瑞滨治疗局部晚期及转移性乳腺癌的临床疗效,其有效率为42.4%,肿瘤控制率为75.8%,中位缓解期为4个月,提示该方案治疗晚期乳腺癌的疗效较好,可以考虑将其作为二线治疗或挽救化疗方案。小样本临床观察显示,对蒽环类、紫杉类药物耐药的TNBC患者,采用奈达铂联合吉西他滨化疗的有效率在70%以上。对于一线化疗失败的TNBC患者,可使用环磷酰胺联合甲氨蝶呤进行二线化疗,在此基础上加用铂类药物也能明显改善患者的ORR。

共识观点:铂类药物在HER-2阴性乳腺癌中具有较高的有效率,优先推荐含铂方案作为挽救化疗的选择,特别是对于TNBC患者。

3. BRCA基因突变晚期乳腺癌的挽救治疗推荐含铂方案:携带BRCA基因突变的乳腺癌患者,其分子分型通常倾向于TNBC。TNT研究纳入了未经选择的晚期TNBC患者,比较了卡铂单药和多西他赛单药的临床疗效,发现二者的ORR、PFS及OS均相似;但在BRCA1/2胚系突变的乳腺癌中,卡铂组患者获益显著高于多西他赛组(ORR:68.0%和33.3%,P=0.03;中位PFS:6.8和4.4个月,P=0.002)。该研究结果表明,对于BRCA1/2胚系突变的乳腺癌,应用卡铂不失为一种更优的临床选择。目前,PARP抑制剂联合铂类药物治疗 BRCA 胚系突变型乳腺癌成为了研究热点。一项针对转移性TNBC的Ⅱ期临床研究结果显示,在吉西他滨联合卡铂方案基础上加用依尼帕利后可使总反应率从34%提高至56%,中位PFS从3.6个月提升至5.9个月,中位OS从7.7个月提升至12.3个月,且未显著增加药物毒性。然而,在随后的Ⅲ期临床研究中,依尼帕利+吉西他滨+卡铂与吉西他滨+卡铂治疗晚期TNBC乳腺癌相比,OS和PFS均无明显改善,但在二、三线治疗的亚组分析中观察到了前者的潜在优势。最新的多中心Ⅲ期临床试验BROCADE3研究评估了在卡铂联合紫杉醇方案的基础上加用维利帕尼对BRCA基因突变晚期乳腺癌患者的疗效,对照组采用卡铂联合紫杉醇以及安慰剂,中位随访超过35个月,试验组的中位PFS为14.5个月(90% CI为12.5~17.7个月),对照组为12.6个月(90% CI为10.6~14.4个月),差异有统计学意义(HR=0.71,90% CI为0.57~0.88,P=0.001 6)。

共识观点:在BRCA基因突变型乳腺癌的晚期化疗中,优先推荐应用含铂方案作为一线治疗方案。关于PARP抑制剂与铂类药物联合治疗的疗效尚未统一观点,仍需更多的临床研究来证实。

四、

不良反应及其管理

铂类化疗药物常见的不良反应包括骨髓抑制、消化道毒性、肾毒性和神经毒性等,大多数不良反应经对症处理后可获得缓解。

(一)骨髓抑制

铂类药物的不良反应以骨髓抑制最为常见,其严重程度与药物剂量直接相关,临床表现为血小板减少、白细胞数量下降等,严重时红细胞数量也会受到影响。针对骨髓抑制的处理措施如下。

1. 在使用铂类药物前需评估患者发生粒细胞减少的风险。对于高龄、既往接受过放疗和化疗、已存在粒细胞减少、感染以及体能状况差的患者,在治疗期间需密切监测血象变化,可预防性使用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)。目前,临床上主要通过应用G-CSF、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子预防及纠正白细胞减少,一般在化疗后24~48 h后使用,推荐剂量5 μg·kg-1·d-1。

2. 临床上应用白细胞介素11或重组人促血小板生长素以提高血小板水平,一般在化疗后6~24 h后使用,推荐剂量50 μg·kg-1·d-1。必要时可输注血小板治疗。

3. 当患者血红蛋白水平下降至男性<110 g/L、女性<100 g/L时,临床上可应用促红细胞生成素。

(二)消化道毒性

由于铂类药物可抑制消化道黏膜上皮细胞的增殖,因此几乎所有铂类药物都会产生不同程度的胃肠道症状,主要表现为恶心、呕吐、纳差、腹泻、腹痛等症状,其中顺铂导致的恶心、呕吐最为常见。针对消化道毒性的处理,通常给予预防性止吐药物,以及对症、营养支持治疗,嘱患者化疗期间注意饮食。止吐药物主要包括5-羟色胺受体拮抗剂、神经激肽受体、多巴胺受体拮抗剂和糖皮质激素等。当患者出现腹泻时,应及时予以补液、纠正水电解质和止泻治疗。严重血性腹泻患者需停药。

(三)肾毒性

铂类药物中的铂元素在肾脏中沉积可引起肾毒性,持续高剂量使用铂类药物可造成肾脏不可逆损害。顺铂的肾毒性最为显著,其次为卡铂和奈达铂,奥沙利铂和洛铂的肾毒性均不明显。因此,肾功能不全的乳腺癌患者应避免使用顺铂,可选择使用奥沙利铂或洛铂。在临床应用中,应注意监测β2-微球蛋白、血肌酐、尿素氮等指标,动态观察肾功能变化,应用水化利尿、使用化学保护剂氨磷汀或者抗氧化剂有机硒等方式减低铂类药物导致的肾毒性。如果患者出现急性肾功能衰竭,应立即停用顺铂,给予纠正水、电解质和酸碱失衡等措施,符合透析指征者需进行透析治疗。

(四)神经毒性

在杀伤肿瘤细胞的同时,铂类药物也会通过多种机制引起正常神经细胞的坏死和凋亡,故而会引起神经毒性反应,包括外周神经毒性、中枢神经毒性和植物神经毒性等。奥沙利铂的神经毒性发生率相对较高,主要表现为不同程度的手、足感觉减弱或丧失,有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等。在用药过程中,应充分告知患者,并密切追踪患者的神经毒性情况。针对神经毒性,可给予加巴喷丁、卡马西平治疗,并合理应用维生素B1和维生素B6等药物,从而缓解患者的神经毒性症状。

(五)过敏反应

铂类药物引起的过敏反应临床表现多样。全身系统症状表现为发热、寒战、心动过速等,呼吸道症状表现为突发剧烈咳嗽、胸闷、呼吸困难甚至喉痉挛等,皮肤症状表现为全身皮肤及颜面的潮红、皮疹、瘙痒等。预防过敏反应发生的办法包括降低输液速度、给予组胺受体拮抗剂和糖皮质激素预处理等。

(六)其他不良反应

铂类药物相对少见的不良反应还包括发热、脱发、皮疹、口腔溃疡等,此类反应发生时应采取相应的办法对症处理。

五、

结语

铂类药物在晚期乳腺癌化疗中应用广泛,并贯穿新辅助治疗和晚期治疗。在常用化疗药物的基础上联合使用铂类药物可有效提高临床疗效,改善预后。铂类药物的不良反应主要包括骨髓抑制、消化道症状、肾毒性和神经毒性,多种新型铂类药物的开发使其部分不良反应得以减轻,为临床提供了更多选择。

执笔人

 袁芃(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部)

康一坤(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)

专家组成员(按姓氏汉语拼音字母排序)

 曹亚丽(南昌市第三医院乳腺肿瘤内科)

陈占红(浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科)

范照青(北京大学肿瘤医院乳腺中心)

冯继锋(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)

康一坤(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)

李庆霞(河北省人民医院肿瘤科)

李文凤(青岛大学医学院附属医院乳腺中心)

林颖(中山大学附属第一医院乳腺外科)

刘蜀(贵阳市妇幼保健院乳腺外科)

陆劲松(上海交通大学附属仁济医院乳腺疾病诊治中心)

马飞(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)

欧阳取长(湖南省肿瘤医院肿瘤内科)

苏乌云(内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科)

滕月娥(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科)

佟仲生(天津医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科)

王永胜(山东省肿瘤医院乳腺外科)

徐兵河(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)

徐玲(北京大学第一医院乳腺中心)

薛妍(西安国际医学中心医院肿瘤内科)

闫敏(河南省肿瘤医院肿瘤内科)

杨华(河北大学附属医院肿瘤科)

叶松青(福建省立医院乳腺外科)

袁芃(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部)

张莉莉(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)

赵久达(青海大学附属医院肿瘤科)

赵艳霞(华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心)

宗红(郑州大学第一附属医院肿瘤内科)

邹立群(四川大学华西医院肿瘤科)

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

 (收稿日期:2020-10-12)

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来自:圆见君  > 乳腺
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