王莽新朝及随后的一段时期，因为陷于改朝换代大混战，无力西顾。西域（新疆）遂像断了线的风筝一样，远离中国而去。莎车王国（新疆莎车）雄心勃勃，想乘此机会，用武力统一西域，不断向其他国家攻击。
公元45年，车师后国（新疆吉木萨尔）、鄯善（新疆若羌）、焉耆（新疆焉耆）等十八个王国，联合派遣王子到洛阳作为人质，请求东汉政府派遣总督（都护）。可是在大混战之后，人口锐减，国力不足，而北方的匈奴汗国仍然雄峙，东汉政府不得不拒绝他们的请求，送请王子回国。
各国听到消息，十分恐慌，向敦煌郡长（太守）建议：“汉廷不派遣总督，我们不能勉强。但是请许可王子们暂时在敦煌居住，表示汉朝并没有遗弃我们，总督随时可到，希望能阻吓莎车的侵略。”
可是，到了明年（公元46年），王子们耐不住敦煌的寂寞，纷纷逃回本国。莎车王国这才发现东汉政府不会派遣总督，大为高兴，侵略更加激烈，大败鄯善兵团，并击斩龟兹国王。
鄯善王国再请求东汉政府派遣总督，并警告说：“大汉如不派遣总督，我们无法抵抗莎车，只有请求匈奴汗国保护。”
东汉政府回答说：“实在没有力量相助，请贵国自行决定国策。”各国只好向匈奴臣服。
如此，经过了28年。
公元73年，东汉政府对北匈奴开始攻击，大将窦固深入天山，在伊吾卢（新疆哈密）重设屯垦区，并派遣他的一位部将班超出使西域（新疆）。
北匈奴的势力此时已根深蒂固，班超首先抵达鄯善王国，鄯善最初表示非常欢迎，可是不久即行冷淡，这现象使班超警觉到一定有什么事情发生。他的部属责备他：“不必神经过敏，难道一个国家一辈子都没有别的工作，而只陪伴使节？”
班超说：“不然，智慧高的人能在危机未发生时，即观察到危机，何况危机已经发生。我判断一定是匈奴使节到达，鄯善王正在仿惶不定，不知道应该追随我大汉？或是继续追随匈奴？”于是诈问招待人员：“匈奴使节来了几天？住在何处？”
招待人员吃惊说：“来了三天，住地距此十五公里。”
班超召集他的全体部属——总共只36人，研究对策。大家说：“我们在危急关头，生死都听你安排。”
班超说：“不入虎穴，焉得虎子。现在只有一条路，我们乘夜攻击匈奴使节，把他们全部消灭，使鄯善王国得罪匈奴，必须依靠我大汉。”于是当晚奇袭匈奴帐幕，匈奴使节团130余人，全都葬身火窟。
鄯善王果然震骇，愿送王子作为人质，臣服东汉政府。这时于阗王国（新疆和田）已代替莎车王国称霸，北匈奴汗国派有使节驻在那里。班超到达后，于阗王的接待并不热烈，而他的巫师跟匈奴使节勾结，表演天神附体说：“不可跟汉友好，汉使节有一匹黄马，把它杀掉祭我。”
于阗命他的宰相向班超讨马，班超欣然应允，但要求巫师亲自把马牵走。巫师果然来了，班超把他斩首，又把宰相捆绑起来，打了数百鞭。于阗王大为惶恐，即杀掉北匈奴汗国使节，向东汉归降。
龟兹王国（新疆库车）跟北匈奴汗国最为亲密，依仗匈奴力量，攻杀疏勒王国（新疆喀什）的国王，另立龟兹籍大将兜题当国王。班超派他的部将田虑出使疏勒，兜题当然拒绝汉政府的友谊。于是田虑出奇制胜，把兜题劫持囚禁。班超也赶到疏勒，另立故王的侄儿榆勒当王。
西域南道诸国，全部归顺。
公元74年，东汉大将窦固进攻车师，前王国（交河城·新疆吐鲁番）跟后王国（务涂谷·新疆吉木萨尔），先后投降。这时东汉政府才正式派遣陈睦担任西域总督（都护），驻扎乌垒王国（新疆轮台东北）故总督府所在地。
北匈奴汗国对东汉一连串的成功，十分愤怒，公元75年，它大举反攻，两次进击位于车师的东汉屯垦区，都没有获得决定性胜利。但它的同盟焉耆王国（新疆焉耆）、尉犁王国（新疆博湖）和龟兹王国，却突袭总督府，把陈睦杀掉，汉朝驻在车师王国的屯垦兵团，不得不全部撤退。这时汉章帝刘炟即位，对西域的惨重挫败，感到沮丧，就改变政策。公元76年，下令放弃西域（新疆），撤销总督，召还所有使节和所有协防军队。
驻在遥远的疏勒王国的班超，也在召还之列。他临走时，疏勒全国恐慌，一位大将说：“中国遗弃我们而去，我们必再沦为龟兹的奴隶。”竟行自杀。
班超勉强走到于阗王国，国王以下痛哭失声，抱住马腿不放：“我们依靠中国，跟婴儿依靠父母一样，使节绝不可走。”
于是班超决定抗命留下，再返疏勒王国。可是仅只数天工夫，疏勒边境已有两个城市投降龟兹。班超急行攻击，杀六百余人，才把两城收回。
东汉政府允许班超留下，并于不久后把他擢升为西域（新疆）总督。
在班超领导下，各国陆续归顺。公元94年，他征调各国军队，向北道发动总攻，生擒焉耆王和尉犁王，带到陈睦驻扎的乌垒王国总督府故地死难之处，斩首致祭。距陈睦之死，整整20年。——另一位凶手龟兹王，很幸运的早已病死。
最后，公元97年，班超派遣他的一位部将甘英出使罗马帝国（当时称之为大秦）。甘英是个懦夫，他向西进发，不知道到了什么地方，即行折回。他说他曾经抵达一个大海边上，船夫告诉他：“遇到顺风，三个月可到。遇到逆风，可能要航行两年。旅客至少需要带三年粮食。而且茫茫大海之中，最使人思念故乡，很多人中途死亡。”
——有人说甘英所到的地方是波斯湾，但波斯湾即令有再大的顺风，三个月也到不了罗马。所以该地方可能是巴勒斯坦，果真如此，那就证明甘英的报告不可靠。他到巴勒斯坦之时，正是基督教使徒圣保罗向罗马出发之时。巴勒斯坦和罗马之间，交通频繁。甘英不应该躲在旅馆里只听船夫一面之词，连码头都不去一下。否则码头上的繁荣忙碌，会证明往返便利。
班超显然选错了人，如果是班超本人，或另一位部将田虑，说不定当时世界上东西两大帝国，从此直接接触。文化的交流，用不着再等漫长的1700年之后的十八世纪。
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