作者丨 青歌
来源丨 医学界心血管频道
脂蛋白(a)[Lp(a)],藏在血脂全套里那个眼熟又陌生的指标,你是否欲言又止?
被忽视的冠心病元凶?
Lp(a)是MI的独立危险因素
目前普遍认为Lp(a)水平与人种及遗传有关,基本不受性别、年龄、体重和大多数降胆固醇药物的影响。
《循环》杂志近期刊登了一篇有关不同种族人群Lp(a)水平与心肌梗死(MI)发病风险的相关研究。研究纳入来自非洲、中国、阿拉伯、欧洲、拉丁美洲、南亚、中南亚七个种族共12943名首发心梗患者及对照组患者。
图1:文章在《循环》杂志上发表
研究结果揭示,不同人种血浆Lp(a)浓度及大小变异大,非洲人血浆Lp(a)浓度最高(平均27.2 mg/dL),但载脂蛋白(a)[apo(a)]异构体分子最小(24个kringle IV重复结构域),中国人群血浆Lp(a)浓度最低(平均7.8 mg/dL),同时apo(a)异构体最大(28个kringle IV重复结构域);Lp(a)浓度升高(>50mg/dL)与MI风险增高显著相关(OR=1.48),Lp(a)是MI的独立危险因素,与糖尿病、吸烟、高血压、载脂蛋白B/载脂蛋白A等均无关。异构体大小与Lp(a)浓度呈负相关,但对MI风险无显著影响。
另有研究表明一些低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)<1.8 mmol/L,但Lp(a)明显升高的患者,其冠心病仍不断进展,高Lp(a)血症是ASCVD的残余风险。
无独有偶。2019年美国心脏病学学会(ACC)年会公布ODYSSEY OUTCOMES试验结果,前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂(PCSK9)Alirocumab可通过降低Lp(a)水平以减少首次或再发非致命性心血管事件和急性冠脉综合征(ACS)发生,与LDL-C水平无关。
在校正包括LDL-C变化等变量后,可以观察到Alirocumab可降低血浆Lp(a)水平,Lp(a)降低与心血管风险降低相关,且基线Lp(a)水平越高,获益最大。研究证实降低Lp(a)有助于减少心血管事件的发生,尤其是在基线水平较高的患者,Lp(a)或可成为ACS患者的治疗目标。
比LDL更“强”?
Lp(a)>30 mg/dL需要注意了
脂蛋白分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)及Lp(a)。
Lp(a)是一类特殊脂蛋白,其脂质成分类似于LDL,但其载脂蛋白部分除含有一分子Apo B100外,还含有一分子Apo(a),Lp(a)的主要功能几乎都与Apo(a)存在有关。
Lp(a)主要在肝脏合成后分泌入血,血浆Lp(a)的浓度主要取决于其合成的速度,而与分解速度无关。正常人群中Lp(a)水平呈明显偏态分布,个体差异较大(0-1000mg/L),这种差异主要遗传(LPA基因)决定。
表1:脂蛋白特性和功能一览
Lp(a)可通过促进血栓、炎症和抑制纤溶而促进动脉粥样硬化(AS)形成,在ASCVD中发挥着重要作用。
Lp(a)不仅包含LDL的所有致AS组分,而且包含Apo(a),Lp(a)可通过高亲和力受体与巨噬细胞结合,促进泡沫细胞形成,促进胆固醇在动脉粥样硬化斑块内的沉积;
Apo(a)链包含5个富含半胱氨酸的结构域称为“kringles”, 第4个 kringle与纤溶酶原的纤维蛋白结合部位同源,Lp(a)通过与纤溶酶原竞争结合,妨碍纤溶酶原的激活,减少纤溶酶的生成,进而抑制纤维蛋白溶解促进AS及血栓形成。
因此在相同颗粒数的情况下,Lp(a)比LDL致AS作用更强。
欧洲动脉粥样硬化协会建议Lp(a)水平>50 mg/dL为增高,目前我国临床以血清Lp(a)浓度>30 mg/dL为升高。
不但要降LDL-C,
部分患者也需筛查Lp(a)
目前我国血脂防治指南的ASCVD风险评估模型中并不包括Lp(a)水平和基因型相关的信息。LDL-C或非HDL-C 作为ASCVD一级预防及二级预防的首要目标地位仍难以撼动,Lp(a)的作用仍奔波在临床研究的路上。那么回归今日的主题,Lp(a)对临床的意义到底在哪?
前文已论述,Lp(a)是ASCVD(冠心病、脑梗死等)的独立危险因素,与吸烟、高血压、LDL-C、HDL-C等均无关;血浆Lp(a)的危险性临界水平一般在20-30 mg/dL,如超过30 mg/dL则动脉粥样硬化的危险性上升2倍,如同时伴LDL-C上升,冠心病的相对危险性上升5倍,且Lp(a)水平越高,冠心病发病越早;Lp(a)具有多基因遗传特性,有冠心病家族史者,Lp(a)阳性率明显高于无家族史者。
2016年欧洲血脂管理指南提出:
家族性高胆固醇血症(FH)患者均应检测Lp(a)水平,对Lp(a)水平升高的FH患者,治疗目标不仅限于降低LDL-C,并且要降低Lp(a)水平。
因而,下列人群有必要筛查Lp(a)浓度:
未确定危险因素的心脑血管疾病患者,常规血脂项目(TG、TC、HDL-C、LDL-C)正常者;
中青年心脑血管疾病患者;
早发ASCVD患者;
血脂水平异常,尤其是LDL-C升高者;
家族成员中有高LP(a)血症。
那么,高Lp(a)血症如何治疗呢?现有报道可降低Lp(a)的药物和疗法主要如下:
烟酸:
烟酸在人体内转化为烟酰胺参与体内脂质代谢,可降低血浆Lp(a)水平,同时可降低VLDL、LDL和HDL。烟酸有剂量依赖性,服用剂量为1500-3000 mg/d,可以降低Lp(a)约26%;烟酸可抑制Apo(a)基因转录活性,但机制尚未完全明确。
抗氧化剂:
适当摄取维生素C、维生素E、辅酶Q10、黄酮类化合物、葡萄多酚、酚酸等抗氧化剂类药物,可降低Lp(a)在体内的氧化修饰,达到预防及辅助治疗ASCVD目的,但其疗效还需进一步证实。
鱼油、ω-3脂肪酸:
鱼油、ω-3脂肪酸也可降低Lp(a)水平。
PCSK9抑制剂:
PCSK9抑制剂如alirocumab、evolocumab在降低LDL-C的同时也能降低血浆Lp(a)高达30%。纯合子FH患者使用PCSK9抑制剂不仅降低LDL-C还可进一步降低Lp(a)水平,为延缓冠心病进展起到一定作用。
血浆置换术:
脂蛋白血浆分离技术去除Lp(a)每周1-2次,可使Lp(a)下降60%~75%,随后反弹也可使Lp(a)平均下降25%-40%。长期使用Lp(a)血浆技术与最大耐受剂量的降脂药物组合可将Lp(a)浓度降低超过70%,同时也降低了主要心血管病风险。
反义治疗:
Apo(a)反义寡核苷酸结合编码特异性蛋白的信使核糖核酸,导致Apo(a)降低。
总 结
高Lp(a)血症是ASCVD独立的危险因素,在疾病风险评估中需关注Lp(a)水平。日前Lp(a)致病机制仍需深入探索,以及还缺少Lp(a)降低作为其主要终点的试验依据。LDL-C仍是调脂治疗重中之重,对于特殊人群,可进一步关注Lp(a)水平,脱离LDL-C空谈降Lp(a)是不可取之举。
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