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没有其他的例子比乙酰水杨酸（阿司匹林，ASA）的历史更能反映药学研究的进展了，它在药物作用方式的阐明及近来由其导致的靶向疗法的发现上尤其如此。自古以来，柳树皮提取物一直被用于治疗炎症，在拿破仑的大军横扫欧洲之时（1806 ～ 1813年），柳树皮甚至被用来替代金鸡纳树树皮。水杨苷（邻羟基苄醇的葡萄糖苷）是柳树皮起疗效的主要成分，其通过水解和氧化后，形成了实际上的活性化合物水杨酸3.2（图3.1）。
1897年，当时29岁的Bayer公司化学家Felix Hoffmann应其患有严重的类风湿关节炎的父亲要求，对水杨酸衍生物进行了系统性的研究。高剂量下，水杨酸会引起胃部不适和呕吐。Hoffmann制备了一些水杨酸的简单衍生物，并在1年内取得了成功。1897年10月10日，他首次合成了纯的乙酰水杨酸3.3（ASA，图3.1）。非常幸运的是，虽然乙酰水杨酸在血浆中的半衰期非常短，但其在很大程度上显示了止痛、解热和抗炎的效果。
在哈雷市（Halle an der Saale，德国城市）的Diakonissenkrankenhaus Bayer公司对50例患者进行了临床试验，并且于1899年2月1日将乙酰水杨酸注册为Aspirin®（乙酰的A和绣线菊Spiraea，含有水杨酸的另一种植物），其商标号为36433。
从那时起，阿司匹林便以1 g粉末的纸封包装形式出售，之后不久改为了片剂。批评者指称，阿司匹林只开发成片剂形式，是方便Bayer公司将他们著名的Bayer十字架印在上面。阿司匹林很快在药物治疗中获得了领先地位，在阿司匹林引入市场100年后，全球依旧每年生产4万吨ASA并制成片剂。在1994年底，在比特菲尔德的Bayer工厂每小时生产40万片阿司匹林，每年35亿片。
阿司匹林商标对Bayer公司的重要性在1994年变得明确，当时Bayer公司支付了10亿美元，用于接管来自Sterling—Winthrop的自我治疗业务，其中包括阿司匹林的商标权，该权利在1918年便已失去。 西班牙哲学家Jose’ Ortega y Gasset称20世纪为“阿司匹林时代”，在他的书《大众之崛起》中，他写道：如今的普通人比过去最有权力的人都活得更容易、舒适、安全。当社会已经发展到道路、火车、酒店、电报、人身安全和阿司匹林®等都可以被人们自行支配的地步了，为什么还要在意自己没有别人富有呢？Jaroslaw Hasek、Kurt Tucholsky、Giovanni Guareschi、Graham Greene、John Steinbeck、Agatha Christie、Truman Capote、Hans Helmut Kirst和Edgar Wallace也写了关于阿司匹林的文章。歌手Enrico Caruso出于治疗原则仅使用“德国阿司匹林”治疗他的头痛。甚至是弗兰茨·卡夫卡和托马斯·曼也在信中热情谈论了阿司匹林出色的疗效。
1986年，伊丽莎白二世女王对德国进行正式访问时说：德国的成功横跨了人类的整个生活空间，从哲学、音乐、文学到X射线的发现和阿司匹林的批量生产都是如此。这些赞美之词是非常美妙的，但也必须考虑到所有的这些科学发现都有100多年的历史了。乙酰水杨酸被认为是水杨酸的前药，在1971年以前其作用机制依旧不明。JohnRobert Vane（1982年诺贝尔奖获得者）和Sergio H. Ferreira在1971年发现，水杨酸和其他非甾体抗炎药能抑制前列腺素G/H合酶（环氧合酶，COX）。COX是一种普遍存在的膜结合酶，其将花生四烯酸3.4环化和过氧化后转化为PGH2 3.5，PGH2又可以进一步转化为前列环素3.6、血栓素A2 3.7和其他前列腺素。发炎组织中能产生大量前列腺素，抑制环氧合酶则能干扰了前列腺素的生成（图3.2）。
图3.1 水杨酸3.2是水杨苷3.1的氧化和消除产物，水杨苷是从柳树皮中分离得到的。乙酰水杨酸（ASA）3.3不仅仅是水杨酸的前药，它可以看做是具有自己专有作用模式的一种药物。
阿司匹林实际上是水杨酸的代谢前体，与其他抗炎药物（包括水杨酸）相比，它具有惊人的作用方式。阿司匹林能选择性地乙酰化环氧合酶的丝氨酸530残基的羟基，已经为人所知有一段时间了。1995年，人类第一次解析了溴类似物的三维复合结构，这阐明了阿司匹林类似于其他COX抑制剂，停靠在花生四烯酸结合位点附近。因此，尽管阿司匹林的结合相对较弱，但在乙酰化丝氨酸方面却十分突出。丝氨酸530不参与催化机制，但多出来的乙酰基的体积阻碍花生四烯酸进入到结合位点，因此阻碍了前列腺素前体的合成。在530位携带丙氨酸而不是丝氨酸的COX突变体是具有酶促完全活性的，但被所有其他抗炎化合物所抑制，正如预期的那样，这种突变体仅被阿司匹林较弱地抑制。
1991年发现的第二种环氧合酶COX—2促进了对非甾体抗炎药的继续研究。直到那个时候为止，所有的抗炎药都是非选择性的，或者说是对COX—1产生绝对优势的活性，而仅仅对COX—2产生轻微活性。阿司匹林和其他抗炎药物最重大的副作用是高剂量下 可能发生胃肠道损伤，这是由于保护胃黏膜的前列环素3.6的合成受到抑制，其合成是COX—1依赖性的。与普遍存在的COX—1相比，COX—2是发炎组织中前列腺素快速合成的原因。人类有可能基于此研制出许多对COX—2的选择性比COX—1高出1000倍以上的新药。
图3.2 花生四烯酸3.4在前列腺素生物合成途径中经历氧化环化和过氧化反应，得到初级产物PGH2 3.5。最后前列环素合酶将PGH2转化为前列环素3.6，而前列环素3.6可以保护胃黏膜，扩张血管，并抑制血小板（凝血细胞）聚集。血小板的血栓素合成酶则将PGH2转化成血栓素A2，血栓素A2促进血小板聚集。阿司匹林能不可逆地抑制环氧合酶，在使用低阿司匹林剂量情况下，与血管壁中前列环素的合成相比，血小板中的血栓素A2的合成更容易抑制。
但不用担心，阿司匹林将永远不死不灭，在另一个市场上，阿司匹林正不断地取得成功。即使在低剂量下，阿司匹林也能抑制血栓素A2 3.7的合成，后者能引发血小板聚集而产生凝血作用。由于阿司匹林能对环氧合酶产生不可逆的抑制作用，而血小板合成新酶的能力变得不足，与该物质的一次性接触足以抑制血小板生存期的合成，即约1周。在凝血细胞以外的其他组织中，失活的环氧合酶被新的酶替代。因此，补充在血管系统壁上产生的聚集抑制性的前列环素，可以作为应对血栓素的生理对策（图3.2）。
于凝血趋势增加的情况，阿司匹林能调整生物合成方向，远离“不良的”血栓素并转向“好的”前列环素。这种效应是在血栓易形成的情况下使用阿司匹林治疗疾病的基础，如在心脏病发作脑卒中前后。考虑到现在已知的作用机制，阿司匹林的剂量可以减少至1/10 ！这可以降低可能的副作用，即胃肠道出血的风险。基于这些观察结果，现在建议在长途航班前服用阿司匹林进行预防。坐姿受限、缺乏运动、空气干燥和舱压减少会导致脱水和血液“增厚”。经济舱综合征通常导致时滞反应，并增加栓塞和静脉血栓形成的风险，这里使用阿司匹林可以提供一定程度的保护。另外，不推荐在外科手术前使用阿司匹林，没有外科医生希望在手术过程中出现由于凝血能力下降而导致患者出血增加风险。
Felix Hoffmann使用简单的衍生化来提高物质的耐受性的方法导致了100年前的新的治疗原理的出现，其价值无法衡量。阿司匹林的胜利之势几乎不可阻挡。德国/奥地利对13 300名患者的研究表明，使用阿司匹林治疗可将心脏病发作死亡率降低17%，非致命重复性心脏病发作减少30%。1985年10月9日，在通常情况下偏向保守的FDA宣布，每天服用一定量的阿司匹林可以将心脏复发发作的概率降低20%，一些高危人群甚至可以减少50%以上。一项对22 000名医生的研究，调查了定期服用阿司匹林对心脏病发作概率的影响，在这里医生不是实验者，而是患者。该研究提前结束，其确定对照组有18例死亡和171例非致死性心脏病发作，而阿司匹林治疗组有5例死亡和99例非致死性心脏病发作，总共减少了50%。一项对90 000名护士进行的研究显示出阿司匹林在女性中具有相同的保护作用，首次心脏病发作的风险降低了30%，这标志着阿司匹林被引入作为“预防药物”。
一项为期6年对600 000名志愿者的研究足以载入吉尼斯世界纪录册上，其结果显示，服用阿司匹林似乎将致死性结肠癌的风险降低了40%，即使这样的效果也能得到合理的解释。丙二醛是前列腺素的代谢物，其能损害DNA，在人结肠肿瘤中所谓的肿瘤抑制基因TP53突变特别频繁，这导致癌细胞失去调节其生长的能力，并且不可控制地生长。其原因也可能完全不同，胃肠道出血是阿司匹林可能的副作用，治疗组可能比对照组更频繁地进行检查，因此，完全可以想象，结肠癌可以在更容易应对的早期阶段被发现。
1992年起，阿司匹林的咀嚼片引入了市场，在这种形式中，它用碳酸钙做缓冲，吸收快得多，副作用也降低了。阿司匹林有一个令人难以置信的生涯，特别是我们可以设想，在现代标准下它连获得批准的机会都没有，其短暂的血浆半衰期、不可逆的蛋白质抑制和高剂 量也都符合今天的排除标准。在假设的现代药物开发中，其决定性终点是大鼠中看到的致畸性，这种动物模型毒性研究的病理学结果肯定会导致药物开发的停止，因为谁敢赌其只在啮齿动物而不会在人类中发生致畸作用呢？阿司匹林确实是一个永无止境的故事。
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