COVID-19症状分级及治疗
谁是“特效药”
迄今为止国际和国内的多种药物被批准用于新冠的治疗，如paxlovid、莫诺拉韦、阿兹夫定、VV116(已完成三期临床试验）、恩昔特韦、连花清瘟胶囊、清肺排毒汤/颗粒等。
虽然目前仍未有真正的新冠特效药可以“药到病除”，但不同药物的疗效和安全性区别很大。国内对新冠症状严重程度的定义如图1所示[1]。
图1.新冠感染不同严重程度分级标准
新冠感染治疗指南和方案
COVID-19大爆发以来，WHO多次发布和更新COVID-19治疗指南，迄今已至少9次更新该指南。其中对于非重症患者强烈推荐的就是奈玛特韦（Nirmatrelvir）和利托那韦（Ritonavir）片（即辉瑞的口服新冠药物Paxlovid，P药）；其他弱推荐的治疗药物包括默沙东的口服药莫诺拉韦（Molnupiravir）、GSK公司的瑞德西韦（Remdesivir）和其他药物；对于重症/危重症患者则强烈推荐皮质醇激素和JAK抑制剂巴瑞替尼等。
图2.WHO根据病情分级推荐或不推荐的治疗药物
国家卫健委也多次更新新冠感染诊疗方案，迄今为止已更新到《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》[1]。
图3.国家卫健委第十版《新型冠状病毒感染诊疗方案》
Paxlovid
到目前为止并没有真正的新冠特效药能做到药到病除，但如果“矮子里面挑高个”，那大概率会是Paxlovid。
2021年12月22日，辉瑞的口服新冠药Paxlovid被FDA紧急批准用于治疗轻中度新冠肺炎，适用人群为12岁以上、体重40公斤以上的高危患者。FDA称该药应在患者出现症状五天内使用，以防止出现重症。在辉瑞的临床实验数据中显示，在预防重症高风险患者和死亡方面，有效性为89%[2]。
作用机制
Paxlovid为奈玛特韦（Nirmatrelvir）和利托那韦（Ritonavir）片的复方包装，其中奈玛特韦是一种SARS-CoV-2的主要蛋白酶3CLpro拟肽抑制剂，可直接抑制新冠病毒在体内的增殖；而利托那韦（老药）属于一种抗艾滋病毒的药物，是HIV蛋白酶抑制剂，能破坏病毒中酶的正常功能，使病毒无法完成组装和释放；也可抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，提高后者的血药浓度和暴露量从而提高药效[2]。
图4.Paxlovid发挥作用的机制
疗效
在2022年8月24日《新英格兰医学杂志》（IF=176）上发表的研究《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》文章中，研究时间从2022年1月8日持续到3月31日，正好是Omicron突变株流行期间在4.3万名65岁以上的新冠患者中，接受 Paxlovid （即标题中的Nirmatrelvir）治疗的患者中仅有11人住院，住院率为每10万人14.7例；而在未经 Paxlovid 治疗的患者中766人住院治疗，住院率每10万人58.9例[3]。
图5.Paxlovid在65岁老人新冠患者中疗效
Paxlovid药被国内所诟病的重点，就是既然它效果那么好，为什么美国还因新冠死亡100多万人呢?这主要是由于两点原因：1、美国对新冠死亡的定义是死亡时感染新冠都统计在内；2、在Paxlovid获批前，美国就有80万新冠死亡病例，也就是说3/4的死亡发生在使用Paxlovid前。
疫情放开前，在各种因素的影响下，一些药物被吹上神坛，与之相对的是，Paxlovid被打上“卖国药”、“汉奸药”等标签，仿佛洪水猛兽般不受待见，但在实际治疗过程中发现Paxlovid的疗效很好，甚至一度被“封神”。由于价格原因，Paxlovid未能成功进入医保，临时性支付到2023年3月31日。但在目前并无更好的新冠治疗用药的情况下，若出现相应症状，Paxlovid应在考虑的范围内。
不良反应和限制
Paxlovid是处方药，不建议未经医生处方而自行服用；未被授权用于重症或危重症新冠住院患者的初始治疗；未被授权使用超过连续 5 天；对65岁以下健康人群效果并不显著；常见不良反应包括味觉改变、腹泻、高血压、肌肉疼痛、腹痛、恶心等，不建议患有严重肝病和肾病的患者服用，且会产生复阳和反弹的现象。
Molnupiravir
Molnupiravir（莫诺拉韦，莫匹拉韦）由默沙东公司研制，最初作为广谱抗病毒药物。后来随着COVID-19大流行，默沙东（默克）增加了莫努匹韦对新冠适应症的临床试验，是第一个抗新冠口服用药，于2021年11月4日被英国药品和保健品管理局批准用于COVID-19的治疗。
作用机制
莫诺拉韦是核糖核苷类似物，靶点为RdRp(RNA依赖的RNA聚合酶），其发挥作用的机制并不像P药那样直接消灭或抑制病毒，而是诱导病毒RNA聚合酶与自身结合从而导致病毒RNA突变，以自身为原料干扰病毒进行错误的复制增殖，最终产生没有致病性的假病毒[4]。因此该药物需要在感染很早期服用，才能发挥较好的疗效。若病程进展到病毒载量太多，则疗效非常有限。
图6.莫诺拉韦作用机制
疗效
在默克公司于2021年10月1日发布的新闻中，莫诺拉韦可以将轻度或中度COVID-19患者的住院或死亡风险降低大约50%，但是在随后的2021年11月30日，FDA披露莫诺拉韦的有效性由50%下滑到30%。
在2022年10月8号医学顶刊《柳叶刀》上的一篇文章中，对我国香港地区关于Paxlovid和莫诺拉韦治疗奥密克戎感染有效性的真实世界研究，其中5383名老龄患者服用莫诺拉韦，6464名老龄患者服用Paxlovid药。
研究发现，莫诺拉韦治疗组的全因死亡率为17.9/100000人日，相比对照组降低了19%；Paxlovid治疗组则为4.2/100000人日，相比对照组降低64%[5]。
虽然莫诺拉韦比Paxlovid药上市时间更早，但锋芒基本已完全被P药覆盖，成为边缘化的一款新冠用药。
不良反应和限制
如恶心、头晕、头痛、呕吐等。莫诺拉韦具有突变RNA的能力，由于胎儿和未成年人体内的大量细胞处于分裂中，使用莫诺拉韦可能会引发细胞突变，因此，孕妇和未成年人都不能使用该药。适龄生育年龄也应该谨慎用药。
阿兹夫定
阿兹夫定的故事较为曲折。是典型的“老药新用”。最早由制药巨头罗氏研制，2002年申请专利，专利保护期为20年，用途为治疗丙肝。在研究中，罗氏认为丙肝药前途不好，且该药具有遗传毒性和生殖毒性。因此便主动放弃了该专利。
之后郑州大学常俊标教授于2007年8月作为第一人重新申请阿兹夫定专利，一方面增加专利的创造性，另一方面将专利用途扩展至HIV，扩大了专利保护范围。
并于2013年6月将化合物专利转让给河南真实科技有限公司。2021年7月，阿兹夫定作为抗艾滋病药获批上市。
2022年7月，厂家宣布号称：阿兹夫定片治疗新冠适应症III期临床试验结果达到预期，随后7月25日，国家药监局批准阿兹夫定片新冠适应症的上市申请，阿兹夫定正式作为新冠治疗用药上市，也是国内目前唯一一款新冠口服用药。2023年01月08日，阿兹夫定正式进入国家医保药品目录。
作用机制
阿兹夫定的作用机制与莫诺拉韦相似，其作用靶点也是RdRp酶，通过与RNA病毒相结合来抑制病毒复制增殖。阿兹夫定本身体外不具有抗病毒活性，在体内进行三次磷酸化后才具有活性，活化后的阿兹夫定会被RNA病毒误认为体内的合成原料核苷酸，从而产生结构错误的新病毒，不具有致病性。也是由于这种原因，阿兹夫定不仅可以用于HIV治疗，也可以用于新冠的治疗，具有广谱抗病毒活性[6]。
图7.阿兹夫定作用机制
疗效
真实生物的阿兹夫定在中国、俄罗斯和巴西均进行了III期临床试验。厂家结论是：
中国临床试验（348名患者）阿兹夫定治疗 5 天快速抑制病毒，显著降低轻型、普通型新冠患者病毒载量；俄罗斯临床试验（314名患者）阿兹夫定显著提高临床症状改善的患者比例；第 7 天临床状态改善比例是对照组的 3.7 倍，达到临床优效结果；巴西临床试验安慰剂组受试者相比，阿兹夫定组受试者的核酸第一次转阴时间明显缩短（6.24天Vs.7.94天）；与安慰剂组相比，阿兹夫定组的连续转阴时间也明显缩短（7.73天Vs.8.89天）。
但厂家所说的疗效受到了学术界和医药圈广泛的质疑。主要是因为缺乏专业学术文章研究，IPO资料中最关键的III期临床终点数据也存在许多疑点，并且作为III期临床试验，招募的志愿者太少，不太具有说服力[7]。
不良反应和限制
厂家给出的结论是阿兹夫定片安全性耐受性好，出现的不良反应均为轻度，主要表现是发热、头晕、恶心、腹泻等。但同时忽略了其严重的生殖毒性和遗传毒性。
早在十多年前罗氏公司研制阿兹夫定时，便因为该药的生殖毒性和遗传毒性而放弃了这款药物。而且在小鼠/大鼠的遗传毒性和生殖毒性测试中，均出现不同程度的影响。阿兹夫定在体内可以作为核苷酸类似物，存在导致基因突变和染色体畸变的可能性，尤其是对孕妇和婴儿，适龄生育的年轻人也应谨慎使用。
VV116
VV116最初由中科院上海药物研究所研究员沈敬山团队发现，后来由中科院上海药物研究所、病毒研究所和君实生物共同研发。2021年10月4日君实生物与旺山旺水达成合作协议共同开发口服核苷类药物VV116。
该药已于2021年底在乌兹别克斯坦获批用于新冠治疗，并且已完成国内III期临床试验且相关研究发表于国际顶刊《新英格兰医学杂志》。
VV116、瑞德西韦、阿兹夫定、莫诺拉韦
VV116由瑞德西韦改造而来，瑞德西韦由GSK公司研发，主要作用为治疗埃博拉病毒病和马尔堡病毒感染，具有广谱抗病毒活性。作为曾经的新冠特效药，瑞德西韦的研究成果曾于顶刊《自然》、《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》上发表。
但瑞德西韦不能口服，且该药不能显著提高患者的治疗效果。再考虑到瑞德西韦可能会产生严重副作用及其较高的成本和资源消耗，WHO专家组决定不推荐使用瑞德西韦。
VV116则是在关键C7位采用同位素氘代替氢原子，并采用三异丁酸酯前药结构，达到可口服给药，提高生物利用度并降低毒性的效果。
图8.VV116、瑞德西韦、莫诺拉韦和阿兹夫定
作用机制
VV116、瑞德西韦、阿兹夫定和莫诺拉韦的作用机制相似，它们的作用靶标均为RdRp，进入细胞后，通过三步转化为三磷酸代谢产物活性形式，与天然ATP竞争性结合RdRP，利用自身为原料插入RNA合成链中，从而抑制病毒的复制与合成。
疗效
2022年5月25日，君实生物发文称VV116用于治疗轻中度新冠感染伴有进展为重度包括死亡的高风险患者早期治疗的III期注册临床研究（NCT05341609）达到主要临床终点和次要终点。
但当时在业内同样受到激烈的质疑：未公布具体数据、受试者较少、单盲试验、安全性、专利性差、主要临床终点的设置等均存在疑问，基于这些原因，5月24日君实生物股价一度跌停。
2022年12月28日，国际顶刊《新英格兰医学杂志》登出一篇研究，即VV116与辉瑞的paxlovid口服治疗新冠感染的“头对头”比较研究。刊出此篇研究意味着对结果的认可和肯定。
在本篇研究的III期临床试验中，有822名受试者参与，其中各有411名服用VV116和paxlovid。在关键指标“至持续临床恢复的时间”（截止28天）上VV116不弱于paxlovid，且VV116组比Paxlovid组的中位恢复时间更短，VV116组为4天，Paxlovid组为5天。所有参与者在截止分析时均未发生“进展到重症或死亡”的情况。但发现感染5天后再吃几乎没有效果[8]。
图9. VV116与Paxlovid的药效比较
在副作用方面，其结果表明：与抗病毒药物Paxlovid相比，服用VV116的患者副作用要更少，约有67%报告了副作用，而服用Paxlovid的人有77%。
同时对于普遍认可的双终点“临床恢复”和“预防重症”，为什么VV116试验中主要终点是“临床恢复”而不是“预防重症和死亡”，中日友好医院副院长曹彬在12月29日撰文指出初始临床主要终点设置了转重和症状恢复时间。研究团队为了抢时间，妥协了部分严谨性，包括未开展双盲设计。
可能由于奥密克戎致病性下降，在试验过程中不易招募到相应受试者。
不良反应和限制
文章中表示VV116的不良反应发生率低于Paxlovid，最常见的不良反应是味觉障碍、高甘油三酯血症和高脂血症，症状较轻。
值得一提的是，同类药物瑞德西韦、莫诺拉韦和阿兹夫定都或多或少具有基因毒性，但VV116在临床前研究中安全性良好，无明显致基因突变和染色体畸变的副作用[9]。
Ensitrelvir
Ensitrelvir（恩昔特韦）由日本盐野义制药公司研发，在2022年11月22日被日本厚生劳动省批准用于治疗新冠。是日本国内首款获政府批准的国产新冠口服药，同时也是全球第二款靶点为3CLPro的口服药（第一款为Paxlovid）。
而上海医药的子公司将作为抗新冠病毒口服药物Ensitrelvir进口品在中国大陆地区独家进口商和经销商，预计不久的将来也会在国内销售。
作用机制
同辉瑞的Paxlovid一样，Ensitrelvir（即S-216622）的靶点也为3CL蛋白酶，可直接抑制该靶点从而抑制新冠病毒在体内的复制增殖[10]。
图10. Ensitrelvir的作用机制
疗效
2022年9月28日，日本盐野义公司发文称：Ensitrelvir在针对轻/中症新冠感染的III期临床试验中取得成功。Ensitrelvir可以显著减少轻/中度新冠感染患者Omicron感染后的症状持续时间，缓解奥密克戎感染的典型症状，如鼻塞、流鼻涕、喉咙痛、咳嗽、发热、疲劳等[11]。
值得一提的是，在非常关键的病毒载量降低指标上，相对安慰剂对照，Ensitrelvir可以降低治疗后第4天的病毒载量到1/25, 而Paxlovid降低病毒载量到10%。其I期和III期临床试验结果均显示，抗病毒的有效性不亚于辉瑞的Paxlovid，这一点非常难得[10]。
图11. Ensitrelvir的疗效
不良反应和限制
根据日本盐野义公司的发文，Ensitrelvir在高低剂量下均未出现严重不良反应或死亡，最常见的不良反应是高密度脂蛋白降低和血液甘油三酯升高等。
连花清瘟
”实践是检验真理的唯一标准”。这句名言警句用在连花清瘟身上恰到好处。
许多国家不允许莲花清瘟入境，认为它含有禁药成分如麻黄和薄荷醇等，既使部分国家允许莲花清瘟注册，也不允许它宣传自己能用于治疗新冠感染。
连花清瘟也是典型的“老药新用”。实际上在2003年“非典”流行期间已研发并投入使用。只不过它的研发流程极度高效，只有短短15天[12]，确实在效率上是动辄十几年的创新药研发无法望其项背的。
图12.连花清瘟胶囊研发纪实
作用机制、疗效和不良反应
连花清瘟的主要成分：连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草等。
由于作用靶点、信号通路等均不明确，因此撇开作用机制不谈，直接谈疗效。
2022年11月14日，有新闻报道称《中医药治疗新冠肺炎无症状感染成果登上国际期刊 》。对其溯源，原来是在《结合与补充医学杂志》（IF=2.38）期刊上发表了一篇题为《连花清瘟胶囊治疗新型冠状病毒肺炎无症状感染者的有效性：一项随机、对照多中心试验》的研究[13]。
研究结果显示：使用连花清瘟治疗组患者核酸转阴时间相对对照组缩短近一半时间(7天)，出现症状的比例下降47.5%，转为轻型、普通型的比例下降51.4%，揭示出连花清瘟对于新冠肺炎无症状感染者的有益作用。
一切都有理有据。但存在较多局限性：该国际期刊的影响因子只有2.38，相比于《新英格兰医学杂志》的176分的影响因子，不可同日而语，也就是说这类期刊没啥影响力；另外研究对象集中在“无症状感染者”局限性不言而喻；而且研究对象的样本量少，或者说非常少，总计只有120人。
中药不需要指出确切的靶点，有确切的疗效完胜一切。比如连花清瘟胶囊可以和目前效果较好的Paxlovid进行对比性药效研究，便是最好的解释。
不良反应如说明书所说：如恶心、呕吐、腹泻、腹胀、头晕、口感等，症状较轻。
清肺排毒汤
清肺排毒汤的故事更为传奇。
2020年1月20日，中国中医科学院特聘研究员葛又文接到一个急促的电话，需尽快研究并提出中医方剂应对疫情相应方案。
葛又文初步判定新冠感染属于“寒湿疫”，统筹考虑东汉神医张仲景《伤寒杂病论》中的四个经典方剂，最终最终决定将麻杏石甘汤、射干麻黄汤、小柴胡汤、五苓散四个方剂21味药有机组合在一起，化裁为一个新的方剂。
2020年1月26日，葛又文将拟好的处方交到国家中医药管理局。
2020年1月27日起，以临床“急用、实用、效用”为导向，在部分地区紧急使用。
在2020年2月7日发布的《关于推荐在中西医结合救治新型冠状病毒感染的肺炎中使用“清肺排毒汤”的通知》中，“清肺排毒汤”被推荐各地使用。
图13.清肺排毒汤配方
作用机制、疗效
同连花清瘟一样，由于暂时没有明确的靶点和信号通路，因此直接谈疗效。
从2020年1月27日到2020年2月4日，清肺排毒汤在4个省36个城市37所医院的214名确诊患者使用，通过综合观察，治疗新冠肺炎总有效率在90%以上。但这次的临床有效性观察并不是严格意义上的科研学术-即临床试验。。
1年后的2021年1月27日，上海中医药大学张卫东教授团队对清肺排毒汤的作用机制研究，相关成果发表在植物药理学国际期刊《植物药》（IF=6.65），研究发现，清肺排毒汤口服后的12个入血成分可通过作用于与新冠肺炎密切相关的55个靶点，进而在治疗中发挥重要作用[14]。
图14.清肺排毒汤相关论文
但文章也注明了相关实验为体外实验，而体外实验和临床试验的概念完全不同，比如双黄连和板蓝根都可以在体外对新冠病毒产生抑制作用。
不良反应
清肺排毒汤作为较新的中药方剂，并无研究证明其不良反应。但没研究不代表没有。比如新冠后遗症的问题。
清肺排毒汤方剂中有一味药材细辛，细辛中含有大名鼎鼎的马兜铃酸。马兜铃酸的肝肾毒性和导致癌症的研究非常多。而且马兜铃酸被列为1类致癌物质。
在2017年的一篇Science子刊《科学转化医学》刊登一篇文章，主要内容是分析马兜铃酸及其衍生物对肝癌的影响，论证很多被广泛使用的中药含有马兜铃酸，具有不可逆的、永久的致癌[15]。
图15.马兜铃酸毒性研究
根据研究结果，马兜铃酸不论剂量大小，都能对肾脏造成不可逆的损伤，引发（肝部）癌症。还可以通过与人类DNA直接结合而诱发基因突变。
专家表示，这种诱变剂导致的DNA损伤是没有所谓安全门槛的。
＂拼的是概率，你摄入的越多，肝癌爆发的可能性就越高。＂ 而且，病人摄入马兜铃酸草药20年后，活检仍能找到马兜铃酸的代谢产物。
值得一提的是，古人死亡年龄大多很低，而癌症的高发阶段通常在中老年，大多数人没到癌症高发阶段就已经去世了。
“古人癌症少，全因去世早”。
参考资料：
1.http://www.nhc.gov.cn/ylyjs/pqt/202301/32de5b2ff9bf4eaa88e75bdf7223a65a.shtml
2.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19
3. Arbel, R.; Wolff Sagy, Y.; Hoshen, M.; Battat, E.; Lavie, G.; Sergienko, R.; Friger, M.; Waxman, J. G.; Dagan, N.; Balicer, R.; et al. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. New England Journal of Medicine 2022, 387 (9), 790-798. DOI: 10.1056/NEJMoa2204919
4.Kabinger, F.; Stiller, C.; Schmitzová, J.; Dienemann, C.; Kokic, G.; Hillen, H. S.; Höbartner, C.; Cramer, P. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nature Structural & Molecular Biology 2021, 28 (9), 740-746. DOI: 10.1038/s41594-021-00651-0.
5.Wong, C. K. H.; Au, I. C. H.; Lau, K. T. K.; Lau, E. H. Y.; Cowling, B. J.; Leung, G. M. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study. The Lancet 2022, 400 (10359), 1213-1222. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01586-0
6. Yu, B.; Chang, J. Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020, 5 (1), 236. DOI: 10.1038/s41392-020-00351-z.
7. https://mp.weixin.qq.com/s/IrIfACWflj6ZwGe6CqHERw
8.Cao, Z.; Gao, W.; Bao, H.; Feng, H.; Mei, S.; Chen, P.; Gao, Y.; Cui, Z.; Zhang, Q.; Meng, X.; et al. VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19. New England Journal of Medicine 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2208822 (acccessed 2023/01/11).
9.Zhang, R.; Zhang, Y.; Zheng, W.; Shang, W.; Wu, Y.; Li, N.; Xiong, J.; Jiang, H.; Shen, J.; Xiao, G.; et al. Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model. Signal Transduct Target Ther 2022, 7 (1), 123. DOI: 10.1038/s41392-022-00963-7
10. https://www.shionogi.com/jp/ja/investors/ir-library/presentation-materials.html
11. https://www.shionogi.com/global/en/news/2021/09/e-210928.html
12.http://www.100md.com/html/Dir/2004/06/30/42/55/10.htm
13.https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/jicm.2021.0352
14.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711320301471
15.https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aan6446
联系客服
