打开APP
userphoto
未登录

开通VIP,畅享免费电子书等14项超值服

开通VIP
聚焦乳腺癌的分子诊断

分子诊断是将分子生物学技术结合分子基础知识应用于诊断、预后和治疗的一门学科。当分子诊断方法应用于基于解剖病理学和细胞病理学的传统诊断便衍生出了“分子外科病理学”等术语,原因在于肿瘤的分子检测大多数是采用经福尔马林固定的石蜡包埋组织进行的。白血病的分子诊断例外,它们的检测采用的是循环肿瘤细胞。

乳腺癌是由一系列具有异质性的肿瘤细胞组成的,具有各种各样的形态学亚型和生物学行为。乳腺癌治疗中最主要的挑战就是确定能够从某种辅助治疗中获益的患者亚群,这样就可以尽可能减少过度治疗或治疗不足。

目前,制定临床治疗方案需要仔细考虑一系列重要的临床病理学指标,包括患者年龄、绝经状态、肿瘤大小、组织学类型、肿瘤分级、淋巴管浸润、淋巴结分期、远端转移情况、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和表皮生长因子受体2(HER2)的状态。

传统的病理预后指标

1

TNM分期

美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期系统是临床上被广泛认可的标准。

T表明肿瘤大小的信息,原发肿瘤的大小有助于评价患者的肿瘤负荷,基于肿瘤大小的T分期可以提供非常有价值的预后信息。

原发肿瘤的大小已经被证实是一个独立的预后指标,它与淋巴结转移个数以及复发风险的升高都相关。对于淋巴结阴性的患者来说,肿瘤大小是第二重要的预后因素,目前已被常规用于辅助治疗方案的制定。

N表明淋巴结的状态,乳腺癌最有力和一致的预后因素之一就是腋窝淋巴结是否存在转移。而且,淋巴结转移数目与患者远处复发风险之间存在直接的线性关系。

M表明远处转移的信息,转移的范围通常是通过临床和/或放射影像的方法来判断,或者通过转移部位的活检来加以确认。

2

组织学分级

乳腺癌分级中使用最广泛的是由Elston和Ellis修正的SBR评分系统,主要根据有丝分裂的指数、组织结构的差异以及细胞核的异形性。即使在当今全新的分子时代,分级系统仍然可以提供关于肿瘤的重要临床信息。

肿瘤分级可以区分具有不同复发风险的乳腺癌患者亚群。高分级的乳腺癌患者早期复发和转移的风险较高,而低分级的肿瘤倾向于经历一个更为惰性的临床过程,出现复发的可能性更少,时间间隔也更长。

表1  诺丁汉分级和乳腺癌的特征

分子检测和标志物

根据激素受体、HER2表达和免疫组化结果将乳腺癌大致分为四类—Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2过表达型以及Basal-like 型(图1)。

图1 乳腺癌分子分型

1

ER和PR

ER是雌激素受体,属于细胞内类固醇激素受体家族的成员之一,通过与雌激素配体的相互作用而激活。ER有两种形式,即ERα和ERβ,其中最重要的是ERα。ER与其配体雌激素结合后被转运至细胞核,调节一系列基因的表达。

PR是孕激素受体,是另一个类固醇激素受体,与其配体孕酮相作用而活化。PR也有两种形式,即PR-A和PR-B,其中PR-A的过表达与乳腺癌患癌风险的升高有关。

在IHC检测中,如果ER和PR其中之一为阳性,患者即被认为是激素受体阳性的乳腺癌。几乎所有的分化较好的、低分级的肿瘤都是ER阳性的

乳腺癌激素受体的表达被证实对于很多内分泌治疗都有很高的预测价值,他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的内分泌治疗是目前最有效和可用的靶向治疗,可以用于新辅助、辅助、姑息以及预防性治疗等多个阶段。

 

近期研究表明,ER信号通路、旁路激活、下游通路激活以及细胞周期调控失活等因素是导致内分泌耐药的主要机制。

比如具有ER /PR-特征的肿瘤患者,如果ER阳性的肿瘤丢掉了其PR的表达,则患者的疾病进程将更具有侵袭性,且对他莫昔芬等内分泌药物耐药。从临床上来看,这些肿瘤个头更大,淋巴结阳性的可能性更大,增殖率更高,基因组更加不稳定,同时EGFR和HER2的表达水平也较高。

近年来,以ER/PR信号通路为核心,通过抑制ER/PR信号通路、旁路激活途径、ER共激活蛋白以及相关下游分子等多种方式,已经开始进入精准个性化治疗的时代。克服内分泌耐药的选药方案发展迅速,主要包括氟维司群500、依西美坦 依维莫司、CDK4/6抑制剂 内分泌药物等。

2

HER2

HER2是表皮生长因子受体中的HER家族成员之一,是参与细胞增殖和血管生成的复杂调控过程以及增强细胞增殖相关的信号通路。在HER2阳性乳腺癌亚型中,基因扩增是导致HER2过表达的最主要机制。HER2过表达将导致更为侵袭性的肿瘤出现,还与更差的临床预后以及更高的复发率和死亡率相关。

评价HER2状态的临床方法包括检测蛋白表达的IHC以及检测基因扩增的FISH。HER2过表达与内分泌治疗耐药有一定的相关性,一般是选择性的针对他莫昔芬而不是芳香化酶抑制剂。常见的HER2阳性药物是曲妥珠单抗、拉帕替尼等,其潜在的耐药机制包括下游通路活化、旁路激活等。

乳腺癌患者的遗传性易感基因检测

乳腺癌中公认的两个主要易感基因是BRCA1和BRCA2。近期的meta分析报道称,BRCA1突变携带者的乳腺癌终生患癌风险是47-66%,而BRCA2是40-57%。90%的与BRCA1突变相关的肿瘤都是ER阴性的,典型的三阴乳腺癌。

BRCA突变的携带者经常选择接受一些干预措施,目的是防止患癌或者一旦出现肿瘤的时候,降低出现其他癌症的风险。这些措施包括定期乳房钼靶筛查、核磁共振成像筛查、他莫昔芬化学预防以及预防性的卵巢切除和乳房切除,最出名的例子就是美国女星安吉丽娜朱莉切除乳腺和卵巢的手术。

其他的免疫组化检测

Ki-67是一种核蛋白,与核糖体RNA转录有关,在病理免疫组化中经常用到,提示细胞的增殖活跃程度。Ki-67在细胞增殖的各期中均有表达,但在细胞静止期G0期不表达。在病理报告中的指数高低与许多肿瘤分化程度、浸润、转移及预后密切相关。Ki-67的表达可以将Luminal型乳腺癌进一步划分为Ki-67低表达(小于14%)的Luminal A型和Ki-67高表达(大于14%)的Luminal B型。越来越多的证据表明,Ki-67是ER阳性肿瘤患者预后的最强有力的决定因素。

乳腺组织的标本制备

临床乳腺组织样本大分子分析的一个重要可变因素就是冷却血时间,即肿瘤组织被外科医生切除之后到开始组织固定的这段时间。

大量的研究证明,伴随着血供的外科阻断,一些重要的肿瘤靶点分子将会不断丢失,进而导致代谢性应激、组织缺血、酸中毒及酶的降解。因此,如果手术切除之后到开始组织固定的时间过长,对临床重要靶点后续分析的效果将会受到影响。

对于确诊或疑似肿瘤的乳腺切除标本,一旦能够进行一个迅速的大体评估并放进固定液中之后,应该尽快将其从手术室送到病理实验室。对于乳腺组织标本的固定,应该使用含有10%福尔马林的磷酸盐缓冲液,在中性福尔马林缓冲液中固定至少6-8h,在开始处理之前不能超过48-72h,以免产生假阴性或者假阳性的错误结果。

近年来,根据不同亚型乳腺癌的生物学行为结合传统的临床病理分期来制定相应的治疗策略,形成个体化治疗的模式。

乳腺癌治疗方案的选择除了肿瘤的生物学特征外,还要考虑病人因素(年龄、身体状况、既往病史、经济条件)、术后辅助治疗因素(药物、剂量、时间)、患者意愿等。通过结合形态学、免疫组化和分子技术,治愈乳腺癌这个医学界不懈的理想和追求目标一定会越来越近。

癌度已经细分出肺部肿瘤群小细胞肺癌群妇科肿瘤群胃肠肿瘤群肝胆肿瘤群血液病淋巴瘤群以及食管癌群,并在各群配备专业人士帮助大家解决治疗过程中的各种问题。

请加微信号:17191208048,拉您进群!

文章来源:

本站仅提供存储服务,所有内容均由用户发布,如发现有害或侵权内容,请点击举报
打开APP,阅读全文并永久保存 查看更多类似文章
猜你喜欢
类似文章
【热】打开小程序,算一算2024你的财运
“受体”是乳腺癌分子分型的重要依据,有哪些“受体”?都有吗?
乳腺癌相关分子标记物
缺少分子分型,何谈乳腺癌的精准治疗?
赵文和教授:低激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗-YES or No
癌症也有江湖?乳腺癌分“四大帮派”,如何“团灭”?
病理科带你解读乳腺癌免疫组化报告单
更多类似文章 >>
生活服务
热点新闻
分享 收藏 导长图 关注 下载文章
绑定账号成功
后续可登录账号畅享VIP特权!
如果VIP功能使用有故障,
可点击这里联系客服!

联系客服