2017年8月1日（在线发表于4月12日），ESMO在其官方杂志《肿瘤学年鉴》刊发了关于mCRC原发瘤部位的预后及预测价值的特别文章，个人觉得具有重要的临床指导意义，翻译全文并解读如下。
'mCRC左右半之争'，简而言之就是在转移性结直肠癌患者中，原发瘤的部位可能具有重要的预后价值和对EGFR单抗的疗效预测价值。原发瘤在左侧还是右侧，'左'和'右'一般以结肠脾曲为界，从回盲部到脾曲归为'右半肿瘤'，而从脾曲到直肠归为'左半肿瘤'。
'mCRC左右半之争'是近2年来转移性肠癌领域最热门的话题之一。较早是德国FIRE-3研究（FOLFIRI联合西妥昔单抗对比贝伐单抗一线治疗mCRC）在2014年首先在ASCO年会报道了原发瘤部位与疗效的关系，但当年该报告仅为壁报展示，并未引起业界关注与轰动，直到2016年，另一个类似的更大型的美国III期研究CALGB 80405（FOLFOX/FOLFIRI联合西妥昔单抗对比贝伐单抗一线治疗mCRC）在ASCO大会口头报告了类似的发现，真正引爆了'mCRC左右半之争'的学术问题，在2016年10月举行的ESMO年会上，该话题的学术讨论达到了高潮：该年的ESMO大会专门为此设立了一个学术报告专场，'右半或左半转移性结直肠癌 - 原发肿瘤部位是否改变了治疗决策？'（Right or left metastatic colorectal cancer - Will the side change your treatment?），集中分享了全球有关化疗联合EGFR单抗对比单纯化疗或化疗联合贝伐单抗治疗mCRC的6个大型III期临床试验的数据（详见表-1），并在2016年12月的ESMO亚洲会议上再次讨论。这些数据的展示，充分向业界展示了原发瘤部位在mCRC中的预后即预测价值，引起轰动，并引发了是否要根据原发瘤部位来选择不同治疗策略与药物的讨论。
文章特别指出这些分析没有包括COIN研究、NORDIC研究和中国的TAILOR研究。TAILOR研究并没有发现原发瘤部位与EGFR单抗疗效间的预测关系，非常遗憾的是中国TAILOR研究，由于时间关系，没赶上2016年ESMO大会投稿而错失了在'左右半专场'参与数据分享的机会。值得进一步深入分析。
行动最快的当然是美国的NCCN指南，在2017版率先更改指南，将RAS野生型mCRC患者的一线治疗中，EGFR单抗仅限于左半患者使用，也就是说认为右半RAS野生型mCRC患者一线治疗不能从EGFR单抗获益，更多详细内容，可以参见我当时写的一个解读（见文末链接）。当然，这一更新也招致不小的争论与争议。
而作为另一个全球著名的指南，ESMO在2016年7月发布的最新版mCRC共识指南里并未提及'左右半之争'的话题，究其原因，应该是该指南发布时，'左右半之争'的话题尚未引起关注。从ESMO年会如此重要的科学议程安排就可以看出对该话题的重视，当时我个人就猜测ESMO官方应该会很快对此做出指南推荐的回应，但根据ESMO指南的更新特点，每3-4年更新一版，而且规律均是先更新'mCRC共识指南'，然后1-2年后再更新'mCRC临床实践指南'，最近2版mCRC临床实践指南分别是2010、2014年，而共识指南则是2012和2016年更新，因此可以推断我们大约得在2018年7月左右才能看到新版的mCRC的'ESMO临床实践指南'，如此重要的话题，难道ESMO还得再沉默1年吗？
终于，在2017年8月1日，ESMO官方杂志《肿瘤学年鉴》刊发特别文章（special artical），那就是在2016年ESMO年会mCRC左右半专场上展示的6个大型临床研究数据的荟萃分析，并在文末提出这些数据带给临床实践的启示。
我们有理由相信，这极有可能就会是未来新版ESMO mCRC临床实践指南有关'左右半之争'的ESMO官方推荐蓝本。
为了给国内同行更好的参考这些资料，我们翻译了该特别文章，大家可以在文末的链接里下载到电子版本。由于本文主要内容是大量的统计图表与信息，为了帮助临床理解该文，需要特别注意如下几点：
1. 该文仅展示临床试验数据及其对临床带来价值与启示，并不是针对左右半部位后面的分子通道进行讨论和研究；
2. 该文将治疗方法设定为实验组和对照组，实验组就是'化疗 EGFR[西妥昔单抗或帕尼单抗]单抗组'，对照组就是'单纯化疗'或'化疗 贝伐单抗'；
3. 预后价值：
- 使用HR（风险比）和OR（优势比）来比较左半或右半RAS wt肿瘤患者的临床结局，来研究原发肿瘤部位的预后价值；
- HR>1，以及OR<1时，表明右半肿瘤预后更差；
4. 预测价值：
- 通过实验组和对照组HR或OR的比较，来研究原发肿瘤部位的预测价值；
- HR<1，以及OR>1时，支持有利于含EGFR抗体的实验组；
从指导临床实践的角度来看，整篇文章的核心就是最后一部分'这些数据对我们的临床实践有何启示？'，简单来说，这就是ESMO基于这个荟萃分析而向临床医生给出的临床实践指导，详细内容如下：
这些数据对我们的临床实践有何启示？
如前所述，本文所示数据来源于非计划性回顾性分析。然而，并非所有与治疗方案相关的决策均能得到顶级证据的支持，例如既往对mCRC患者进行治疗的经验性决策，典型例子包括在患者系列和交叉试验比较基础上进行的、使结直肠癌肝转移转化为可切除性的一线'转化性'治疗[55]，应答深度、早期肿瘤退缩等新的、未经验证治疗指标的使用[56]，治疗BRAF突变型患者的最佳治疗方法建立在对一项随机性临床试验中<30例患者亚组人群和观察性数据进行的一个计划外亚组分析基础之上，凡此等等。
最新的ESMO共识指南将肿瘤特征、患者特征和治疗特征定义为制定一线治疗决策的驱动因素，并在治疗目标中将'疾病稳定'和肿瘤体积缩小的必要性区分开来。与RAS和BRAF肿瘤突变状态一起，肿瘤生物学也被列为区分因素，本项分析提供的有力证据表明：左半和右半结肠肿瘤存在明确的肿瘤生物学差异。目前，RAS wt/BRAF wt(全野生)肿瘤患者的首选治疗方案是两药化疗 EGFR抗体治疗，在特定患者中，可能需要使用FOLFOXIRI 贝伐珠单抗。
然而，基于来自单个临床试验和本项预后及预测性汇总分析数据这两方面证据，有理由认为：需要对右半和左半肿瘤患者的治疗方法进行区分。
对于左半RAS wt（BRAF wt）肿瘤患者的治疗，无论治疗目标如何，大多数患者未来的首选治疗方案将为两药化疗 EGFR抗体治疗。
在右半RAS wt肿瘤患者中，以缩瘤为目标的患者的首选治疗方案将为三药化疗（如：FOLFOXIRI） 贝伐珠单抗。然而，考虑到本研究所示的ORR分析结果，两药化疗 EGFR抗体治疗仍然是一个可供选择的方案。对于以疾病稳定为目标的患者，两药化疗±贝伐珠单抗应该是治疗选择，并且由于右半肿瘤患者与较差的临床结局相关，可考虑进行强化的三联化疗方案。
与原发肿瘤部位无关的是：现已了解，RAS突变的肿瘤状态是EGFR抗体极强的疗效阴性预测因子，而RAS野生的肿瘤状态是EGFR抗体疗效相对较强的预测指标。BRAF肿瘤突变是强烈的阴性预后指标，但可能是（无显著性）强化治疗的预测指标。
因此，尽管需对本项分析得出的结果提出各种防止误读的说明：为回顾性分析、每项单个研究中纳入的患者数量有限、左半及右半患者数量均相对较少、最为重要的是未对不同治疗顺序的偏好进行考量 。但由于其仅对相应的治疗线进行了随机性分析，它提供了一线治疗的相关证据：
i. 强调了EGFR抗体治疗在左半RAS wt mCRC患者中的应用。
ii. 建议对右半RAS肿瘤患者采用化疗± 贝伐珠单抗以进行更好的治疗 - 除外治疗目标为肿瘤体积缩少，因为ORRs较高（而非PFS和OS）。
iii. 强调在没有关于具体治疗顺序资料的情况下，无论原发肿瘤部位如何，均没有理由在疾病进展或治疗不耐受的情况下拒绝EGFR-抗体治疗。
iiii. 对mCRC患者提出'治疗延续'的概念，以及有序应用所有治疗方法，包括适当情况下使用贝伐珠单抗。
然而，与结肠和直肠不同部位相关的发育、遗传、生理和生物学差异显然较单纯的右半和左半肿瘤单侧性更为复杂。可以预见的是：对左半和右半 CRC的分子学特征进行综合评估将有助于改善患者日后的治疗结局。未来，新的随机、对照临床试验应该根据原发肿瘤部位对患者进行分层，如果目前现有治疗方案的顺序存在重要影响，我们需要根据原发肿瘤部位和分子学特征进行更多的临床研究。
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从ESMO特别文章最后这部分'临床启示'来看，关于RAS/BRAF野生型mCRC，基本与NCCN指南的推荐一致了，尽管尚有小的分歧：
1. 左半肿瘤：肯定并强调EGFR单抗的价值，唯一不同的是ESMO特刊建议EGFR单抗为首选治疗，而NCCN指南只是将EGFR单抗列为一致治疗选择，并未明确为'首选'。
2. 右半肿瘤：均肯定并强调EGFR的疗效甚微，尤其是PFS和OS。唯一不同的是NCCN指南将EGFR单抗的应用从一线治疗中完全删除，不管何种治疗目标（或者说NCCN并未引入基于治疗目标的推荐）；而ESMO特刊则在以ORR为治疗目标（即转化治疗）时，尚为EGFR单抗保留了一个治疗选择的地位，除此以外也不在推荐在一线治疗中使用EGFR单抗。
需要强调的是，即便在以ORR为治疗目标时，ESMO特刊给出的首选治疗选择也是三药 贝伐单抗，而不是含EGFR单抗的方案，后者只是一个治疗的可选方案，这也在某种程度上说明，EGFR单抗在右半获益甚微的基本共识还是ESMO特刊考量的主要方面。
当然，对于以ORR为目标时仍然可使用EGFR单抗的推荐，我个人是有保留意见的，主要原因就是如果原发瘤部位背后真的隐藏着一种客观存在的分子事件影响了EGFR单抗的疗效，那么这应该是客观存在的，而治疗目标（转化还是姑息）则是人为设定的，理论上也摆脱不了客观事件的影响。
3. 后线治疗：ESMO和NCCN指南均不排斥在RAS野生型的所有患者后线治疗中使用EGFR单抗。这主要是现有数据几乎都是一线治疗的数据，对于后线治疗的数据尚十分缺乏。
mCRC左右半之争的话题，相信还将会持续相当长一段时间，我们坚信，部位只是表象问题，被否的分子事件才是'元凶'，我们期待基础研究能够突飞猛进，最终为我们解开左右半之谜，但在这之前，我想我们可以参考这些临床试验数据以及ESMO、NCCN的推荐来指导我们的临床实践，造福患者。
