李定国以迅雷不及掩耳之势一举拿下湖南的沅州、靖州后，他侦探到驻守桂林的清军大举北上增援，桂北防守空虚薄弱，决定兵分三路突袭桂林。后来敌情突变，他改变之前部署，当机立断，集中力量，闪击桂林。
驻守桂林的清军主帅是定南王孔有德，听说李定国的军队自北汹汹来犯，他急忙点齐人马，大军匆匆离开桂林，北上兴安，准备抢占战略要地严关。
史料记载，1652年农历七月初一，李定国的南明军与清军在古严关展开血战，双方你争我夺，杀得难分难解，势呈胶着。突然，彤云密布，大雨如注，雷鸣电闪，李定国阵营中一队庞然大物一冲而上，原来是南明军秘密武器象军杀将出来。清军的战马听到战象嘶吼，又不曾见过如此巨兽，惊得乱蹦乱跳，骑手控制不住，于是自相践踏，阵脚大乱。见战场形势极度有利，李定国指挥士兵奋勇突前，冲入清军队伍中大砍大杀，直杀得尸横遍野，血流漂杵，清军残余士卒狼狈而逃。
孔有德领着溃卒仓惶南逃，惊魂未定地回到桂林。李定国乘胜追击，大军尾随清军也来到桂林城下，旋即不舍昼夜展开围攻。孔有德亲自登上城头指挥守御。李军将士们架起云梯，冒着密如飞蝗的箭雨，不停扔下的滚木礌石，一波接一波的舍命攻城，终于打下一方缺口，攻下了桂林城。清定南王孔有德额头中箭，忙夺路冲回王府。听到满城巷战的鸣镝声，孔有德彻底绝望了，他命人纵起火来，然后带领家小一起冲进雄雄烈火中自焚而死。据说孔府满门只有小丫头孔四贞被一个家人护着冲出，后乘乱逃出桂林城，再后来竟演绎出一段跌宕起伏、大开大合的惊险传奇。当然，这已是后话。建于明洪武五年（1372年）的靖江王府被大火毁于一旦，只留石质基础与几口古井默默伫立在残垣断壁间。
李定国出云南后，一路摧枯拉朽，表现出惊人的战斗力，如今又攻陷广西省城桂林，引起清廷震动，清军更是畏之如虎。之后，李定国又一鼓作气，挥兵南下取柳州、梧州，接着北上陷衡州、长沙、江西吉安，大军兵锋所指，锐不可当。
清廷见南方数省，尽成李定国禁脔，唯恐如此下去，局面不可收拾。亲王爱新觉罗·尼堪百战功高，是员赫赫有名的虎将，加上新近刚在湖南讨平孙可望的部队，锐气正盛，清廷遂派他率十万满汉精锐气势汹汹地杀将过来。李定国见尼堪势大，于是主动避其锋芒，大军撤到衡州一带设伏。尼堪衔枚疾进，在衡州城外与李军遭遇，双方搏杀四昼夜，端的是尸积如山，血流成河。李定国下令佯装败退后撤，临撤前还故意丢下数百匹战马、几头战象迷惑清军，尼堪不知是计，督促清军追歼溃敌，不小心进到了李定国事先设下的包围圈里，明军呐喊着四下里一齐杀出，围住清军如砍瓜切菜一般狂砍烂剁，十万八旗劲旅、汉军绿营居然全军覆没，就连不可一世的骁将尼堪也死于乱军之中。尼堪是努尔哈赤的嫡孙，正宗清皇室血脉，他的死预示着战场形势更加诡谲莫测，胜利的天枰似乎朝着有利于南明的方向倾斜。
李定国一连击毙两位亲王，消灭了数十万清军，取得了自清军入关以来与敌杀伤最巨、战果最辉煌的一次大胜。李定国信心大增，他准备以广西、湖南为基地，积极进取，他甚至与幕僚反复论证，拟定了发兵夺取南京的作战计划。
南明史记，李定国占领桂林后，曾经设宴犒劳南明诸臣。席间，李定国略带伤感地说：“南宋亡于崖山，文天祥、陆秀夫宁死不屈、杀身成仁，十余万军民蹈海共赴国难，英雄的气节固然可以光耀千秋，但吾辈报效国家，却不希望这样的局面重演啊”！
形势一片大好，若能鼓起余勇，追击穷寇，他日恢复中原、从头重拾旧山河也未可知。只可惜南明内部不团结，面对来之不易的大好局面，有人心里很不高兴。孙可望得知李定国连战连捷，阵毙数十万清军的消息，内心十分嫉妒他的节节胜利与崇高威望，他派人邀请李定国赴靖州议事，却暗中埋伏下刀斧手，企图害他性命。胸襟坦荡的李定国不疑有诈，正准备欣然前往，幸好有孙可望手下人不忍同室操戈，飞马密报，李定国方幸免于难。为避免冲突，李定国领军退回广西。此时的两广，清军早已集结重兵布防，因此李定国的军队作战不利，受了些损失。与此同时，孙可望派主力自贵州进入湖南，清军也乘虚卷土重来，与孙可望部激烈鏖战，想抢大功的孙可望遭遇惨败，之前被李定国收复的许多城镇都丢了。
李定国始终以大局为重，他始终想与孙可望和解，共同抵御咄咄逼人的清军。双方军队的主力都是张献忠大西军的班底，互相为敌只会令亲痛仇快。孙可望却不这样看，心地偏狭的他始终视李定国为竞争对手，无时无刻不想置他于死地。史载，1657年夏，李定国主动示好孙可望，他派员赴贵阳游说，欲与孙讲和，还将孙的家眷一同护送到贵阳。孙可望并不领情，反而依仗人多势众，倾巢来攻李定国。李定国不得已，只好列阵以待。不料，到了阵前，孙军的许多将领临阵倒戈，纷纷率部下归顺了李定国。孙可望众叛亲离，只带20几位亲信落荒而逃，后狼狈逃到长沙，投降了清军。
孙可望叛乱，引发了南明政权的严重内耗，严重削弱了永历这个本就羸弱小朝廷的军事实力。1658年，清军兵分三路，向云南、贵州、四川发起攻击。实力雄厚的明朝叛将吴三桂、洪承畴都参与了这次军事行动。清军一路势如破竹，先定贵阳、重庆，兵锋直指云南。李定国审时度势，并未与敌硬拼，他计划将南明有生力量转移到湘、桂交界处养精蓄锐，然后联络盘踞闽南的郑成功部，待机发起反攻。李定国的计划无疑是明智且正确的，但环绕在永历帝身边的一帮屑小之辈早已被吓破了胆，他们不思振兴，却撺掇挟持永历帝往南逃奔缅甸，妄想在异国他乡的荒莽大山间苟延残喘。
风雨飘摇的永历小朝廷，覆亡只在朝夕，李定国明知大厦将倾，自己一木难支，却仍在孤军奋战，做着孤独而绝望的努力。他的计划无法得以实施，只得在云南的荒山野岭间左冲右突，顽强阻击清军，做着最后绝望而痛苦的挣扎。史载，李军曾在腾冲以东、怒江以西约20里的磨盘山设下埋伏，准备全歼尾随而来的大股清军。谁料内部出了叛徒，那人找到清军告密，李军苦等多日，却只消灭了一小部分清军前锋，虽然暂时滞迟了敌人的追击，但自己也遭到重创。
李定国曾数次派人南下缅甸寻找永历帝，希望接他回来重振旗鼓，但都无果。公元1661年，被清廷封为平西王的吴三桂率大军浩浩荡荡的进入缅甸，用武力逼迫缅王交出永历帝。吴三桂押着永历帝朱由榔返回昆明后，马上用弓弦绞死了他。最后一个南明政权灰灭，匆匆退出了历史舞台。
永历已死，李定国没了效忠的对象。他率残部在滇南缅北的热带丛林里困兽犹斗，并数次严拒清军招降，这南明最后的孤臣，明知局势早已不可为，却明知不可为而为之，率残部浴血抗争，誓死不降。
公元1662年6月，李定国病重，临终前，他仍叮嘱左右：“宁死荒丘，毋降也”！意思是：“宁愿死在荒郊野外，也绝不要投降满清”。据传，如今缅北的果敢人，就是南明的遗民，抑或这群僻处异域的华夏子孙中也有李定国的子孙，在异国他乡的荒丘间筚路蓝缕，顽强拼搏，努力繁衍、生存至今。
