Nature | 发现“耐药性间充质癌细胞”新靶标

     之前的研究已经证实癌细胞能够转化成为一种或多种具有间充质特征的细胞状态，其关键性的特征是经历细胞凋亡的能力显著下降，从未对已有的抗癌药物产生耐药性，抵抗治疗，但耐药机制尚未清楚。因此，为了理解癌细胞的间充质状态与其耐药性的关联性，文章作者通过与具有耐药性间充质状态的一株人黑色素瘤细胞的基因表达特性的对比，对已知的473种上皮来源的癌细胞系进行了打分，形成其特有的间充质分数，同时作者利用已有的一个“癌症治疗反应门户”的小分子库，对小分子的靶向疗法对癌细胞产生的影响构建模型，确定了间充质分数与耐药性的正相关性，更重要的是，筛选出了六个特异性靶向间充质状态癌细胞的小分子。这六个小分子明显分为两类，铁死亡诱导剂和“3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶”的抑制剂。进一步分析发现，两类小分子都是GPX4的抑制剂。GPX4是一种谷胱甘肽过氧化物酶，主要的作用是将脂质过氧化物还原成其相应的醇从而消除其毒性，防止细胞死亡。作者进一步实验发现其实癌细胞的间充质状态细胞是严重依赖于GPX4来抵御铁死亡的，以任何方式抑制GPX4活性都可有效诱导耐药性间充质癌细胞的铁死亡。

     本文揭示了“抗药性间充质癌细胞”对脂质过氧化物酶的依赖机制，并成功找到了GPX4作为战胜其耐药性的潜在药物靶标，成为增加癌症治疗疗效和战胜癌细胞耐药性的新疗法。