分析人群：后线使用PD1的EGFR/ALK/ROS1阳性肺癌患者
这项名为IMAD研究（GFPC 03-2016）是一项法国肺癌协会（GFPC）多中心的回顾性试验。主要研究目的是要观察EGFR/ALK/ROS1阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者在靶向耐药后，用免疫治疗的ORR（客观缓解率），DOR（缓解持续时间），PFS（无进展生存期）及OS（总生存期）。次要研究终点为安全性。纳入人群为既往靶向药治疗后进展，二线及以后使用PD1的EGFR/ALK/ROS1患者。共纳入了51例患者，其中78%有脑转移。82%为EGFR阳性，16%为ALK重排，2%为ROS1重排。大部分患者的体能ECOG评分为1（73%）。
在接受免疫治疗之前，这些患者既往的中位治疗线数为3。所有患者都接受过靶向药TKI治疗。一线方案为TKI占45%，化疗占55%；二线方案TKI与化疗各占49%、51%。在EGFR突变患者中，有19%（8/42）为T790M阳性并接受了3代药奥希替尼治疗。患者接受的免疫药物主要为PD1单抗O药（纳武利尤单抗），占92%。
研究结果：靶向耐药后，PD1/PDL1后线治疗仍有效，
安全性良好
7例（13.7%）患者用免疫药物时间超过9个月。总人群中，ORR为20%（10例），DCR为38%。在10例达到PR（部分缓解）的患者中，8例为EGFR突变、2例ALK重排。EGFR及ALK患者的中位DOR分别为11.9个及9个月。
总人群的中位PFS为2.1个月，不同基因突变之间无差异。EGFR突变患者的PFS为2.2个月，ALK为2.4个月，ROS1为1.4个月。
总人群的中位OS为14.7个月，1年生存率为63%。间接对比下，结果还稍微优于既往PD1后线治疗NSCLC的研究数据。EGFR突变患者的中位OS为13.9个月，ALK为19.2个月，ROS1为2.8个月。
安全性方面，22%患者发生了不良反应（AE），其中3级及以上AE发生率为8%。与免疫治疗相关的3-5级AE有2例，分别是甲状腺功能亢进及减退。
免疫疗效甚好？纳入人群情况是重要影响因素
虽然这项研究中，PD1治疗EGFR/ALK患者的疗效与其他PD1后线治疗无选择人群的结果相似，并且在OS上还略有提高，但大家必须充分理解以上研究的初衷，切勿妄下结论。免疫与EGFR/ALK之间还是有不少蹊跷科研：
1.研究纳入人群均为靶向药耐药的患者，意味着有EGFR/ALK/ROS1阳性，临床治疗就应该先选靶向治疗方案，唯有在TKI用尽后才考虑PD1/PDL1。
2.本研究性质为回顾性分析，研究者对纳入人群筛选及疗效分析时可能会出现不可避免的偏倚，结论需要前瞻性研究进行确认。不良反应方面，回顾性采集信息也可能导致遗漏，因此EGFR/ALK突变患者在使用PD1时还是要注意超进展及不良反应的发生。
3.研究者认为中位OS的拉长可能PD1/PDL1耐药后的治疗方案有关，不能全部归功于免疫。
4.找药宝典记者之前也采访过张力教授关于PD1与EGFR的相关事项，专家表示，临床上靶向耐药后这类患者确实是可以接受免疫治疗，但是在治疗过程中要时刻注意患者既往是存在异常通路激活的，每刻警惕它的变化或再发生，随时灵活性用药。具体可看以下链接。
当然，这项研究的结果也为靶向耐药后“无药可用”的患者提供了可选方案，并否定了“有突变一定不能用PD1”的一棍子打死式说法。
参考文献：
Olivier Bylicki et al. Efficacy and safety of programmed cell-death protein-1 and its ligand inhibitors in pretreated patients with epidermal growth-factor receptor mutated or anaplastic lymphoma kinase translocated lung adenocarcinoma.2020
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