靶向冠状病毒的新药研发靶点

2019年末，武汉封城的消息吸引了世界的聚焦，2020年伊始，举国上下的“防疫战争”牵动着每一个中国人的心。

2月12日，国际病毒分类委员会（International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV）宣布，新型冠状病毒（2019-nCoV）的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。而世界卫生组织（WHO）同日宣布，由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19。

新型冠状病毒感染分子水平的MOA（mechanism of action）：SARS-CoV-2利用病毒表面的Spike糖蛋白（刺突糖蛋白，简称S蛋白）识别胞表面的血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2），进而侵染人体的正常细胞。按照吴军教授的解读，一种可能的机制是当病毒侵入体内后，体内的免疫细胞发起奋起反抗，引发体内免疫风暴，释放自由基（如过氧化自由基）。自由基是非常活跃的化学物质，很容易和别的东西发生反应，让蛋白变性，DNA损伤等，类似于枪炮一样，这种枪炮不分敌我，好比如在肺部打一场“核战争”，正常细胞也无法幸免，肺部正常细胞无法工作，病人的肝肺功能受到损害。

这之前，研究人员基于SARS病毒的同源模建，评估SARS-CoV-2蛋白与人类ACE2分子相互作用的能力。据称可溶性ACE2受体蛋白对SARS S蛋白的亲和力为nM级别，与单抗的亲和力相当。作为同源蛋白的SARS-CoV-2目前还未见报道。

▲SARS-CoV-2 S-蛋白与人ACE2结合的预测模型

基于分子水平的MOA，我们可以设计靶SARS-CoV-2与ACE2的蛋白蛋白相互作用抑制剂，(protein protine interaction inhibitor)。如S蛋白抗体，Crucell的CR3022，目前还在临床前。
基于细胞因子风暴和免疫炎症反应综合征，很多免疫相关靶点也可以列为冠状病毒的靶点。例如抗IL-6R抗体托珠单抗（Tocilizumab）已经开始开展新冠治疗临床。甘草酸二铵肠溶胶囊联合维生素C片也在开启临床，不过靶点不清。据了解，甘草酸在2003年SARS治疗中被作为指定药物之一，可抑制由炎症刺激诱导的磷脂酶A2/花生四烯酸（PLA2/AA）、NF-κB及MAPK/AP-1关键炎性反应信号在起始阶段的代谢水平，抑制3条炎症通路相关炎性反应信号的活性，下调炎症通路上游相关促炎性细胞因子，包括TNF-α、IL-8、IL-1β、ＩIL-6、相关趋化因子以及环加氧酶（COX）的表达，阻断炎症通路下游，包括一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）和活性氧（ROS）的生成
基于RNA聚合酶，Renmdesivir进入中国临床三期。
基于蛋白酶抑制剂，艾伯维的洛匹那韦正在临床一期。另外，2020年1月26日，上科大公布了2019-新型冠状病毒3CL水解酶（Mpro）的高分辨率晶体结构（PDB ID: 6LU7）。我们可以研发靶向蛋白水解酶为靶点的抗2019-新型冠状病毒药物靶点。

由于个体的差异性和发病机制的复杂性，还没有任何一款“神药”能够包治百病，面对新的病毒，目前也没有特效药能够帮助我们战胜疫情。随着我们医药人员的不断努力，一定能够研发出冠状病毒的特效药。

参考文献

1.Vir Biotechnology获得两款新冠病毒候选抗体药物

2.重磅！中科院科学家率先揭示新型冠状病毒的进化来源，以及传染人的分子作用机制和传染性风险丨科学大发现

3.PDB2月明星分子|上科大和中科院上海药物所联合团队预先公布新冠病毒3CL水解酶高分辨率晶体结构

5.甘草酸二铵肠溶胶囊治疗COVID-19已完成临床试验注册审批

佰傲谷&生物制药小编提供基于靶点的立项咨询服务

基于靶点的立项咨询服务

药物靶点是具有重要生理或者病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物分子及其特定的结合位点。在生物大分子药物筛选发现过程中，靶点的选择是药物研发途径中关键的第一步，新的靶点意味着新的作用机制和研发途径，新的靶点也成为海内外大型药企以及生物公司的重点目标。

据生物制药小编们统计，约有针对400个靶点的抗体药物正在进行开发或已经上市，其中在研的新靶点约300个。约有120个靶向免疫检查点(Immune checkpoints)的抗体药物已经处于临床开发阶段，主要是针对肿瘤和自身免疫类疾病。从2014年3月至2020年1月，近6年间在研抗体数目从352个增加到约800个，年均增长率为25.0% ; 其中，III期临床的占20%。

基于此，佰傲谷&生物制药小编提供基于靶点的立项咨询服务，主要包括：

1、药物研发的战略格局，疾病领域，药物靶点的立项分析；

2、单抗\双抗\多抗等抗体分子结构的成药性分析和竞争格局；

3、融合蛋白\细胞因子药物的成药性分析和竞争格局；

4、DNA\RNA药物的成药性分析和竞争格局；

5、治疗性疫苗的成药性分析和竞争格局;

6、多肽药物的成药性分析和竞争格局

我们总结了部分上市和临床在研的药物靶点:

上市—大分子靶点

临床—大分子靶点

创新药立项要点

a)靶点信息（家族、功能、通路、结构、适应症等）

b)国内外在研管线：化学药（含天然产物/改良药物等）；生物药（含多肽/抗体/RNA等）

c)国内外临床试验：临床试验进展总结

d)国内外专利布局：（含化合物/适应症/工艺/制剂/组合物等专利布局分析）

e)对应疾病及其国内外治疗现状

f)对应疾病国内外流行病学文献调研

g)对应靶点/疾病国内外市场份额及前景分析

h)对应靶点领域投融资/交易信息汇总

i)其它关联信息（如细胞/动物实验资源对接信息、国内外政策等）

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a)数十位海内外知名大学学历的生物医药学博士团队。

b)数十位医药研发经验丰富专家顾问。

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