晚期/进展期肝胆恶性肿瘤目前治疗办法有限，探索新的治疗方法意义重大。
2019/7/23，默沙东（MSD）和卫材（Eisai）联合宣布，美国FDA已经授予帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）与仑伐替尼（Lenvatinib）的KL组合疗法针对不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗突破性疗法认定[1]。
主要基于的是1b期试验KEYNOTE-524/Study 116的最新中期结果，2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上更新了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合乐伐替尼的Ib期研究结果，患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。共入组30例患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗。 30例患者纳入疗效分析，肿瘤应答分别由研究者按mRECIST和RECIST 1.1进行评估，其中ORR（客观应答率）分别为43.3%和53.3%，DCR (疾病控制率)分别为96.7%和90.0%。最常见的TEAE为食欲减低（63%）和高血压（60%），未观察到新的不良事件[2]。
在胆管癌上，我们中心的小规模的临床研究发现PD-1抗体联合乐伐替尼的ORR（客观应答率）和DCR (疾病控制率)分别为21.4%和93%，不良反应可接受[3]。随着样本量的扩大，疗效仍然稳定。
免疫治疗联合靶向治疗在肝细胞癌上初步结果令人瞩目！
将免疫治疗联合靶向治疗也在陆续探索中，初步的结果令人非常鼓舞。在进展期的肝细胞癌的患者中， PD-L1 （阿特珠单抗，T药）联合贝伐珠单抗（安维汀，Avastin）的TA方案的有效应答率达到34%，恒瑞PD-1 SHR-1210联合阿帕替尼以及双免疫治疗均取得较好的应答，这在晚期肝癌患者中是十分令人鼓舞的[4-6]。就在几月前，PD-L1 （阿特珠单抗，T药）联合贝伐珠单抗（安维汀，Avastin）的TA方案也被批准为局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗突破性疗法认定。
在精准医疗时代，我们相信结合更多的免疫靶向的标志物，如PD-L1的表达，TMB，MSI，新抗原负荷，免疫相关基因表达，CD8+T等TIL细胞，循环肿瘤DNA（cfDNA）以及肠道菌群，动态监测，定期评效，对找出更适合的治疗人群意义更大[7]。
而传统局部治疗（TACE介入/RFA消融/放疗）仍然会在免疫联合治疗中体现出极为经典且重要的作用[4]，免疫治疗+靶向治疗+传统局部治疗的免疫3.0立体时代也正在开启！
我们相信，在不久的未来，肝癌的系统治疗将会重新定义，KL和TA等精准免疫联合方案将展现出更强的力量，挽救更多的患者。
PD-1抗体（Pembrolizumab/ Avelumab）联合阿昔替尼（Axitinib）在肾癌上取得了巨大成功，改写了晚期肾癌的一线指南[8-9]。北京协和医院肝脏外科赵海涛教授课题组也正在开展特瑞普利单抗（PD-1, JS001）联合阿昔替尼（NCT04010071）在肝胆恶性肿瘤（包括肝细胞癌以及胆道肿瘤）二线治疗的单臂临床试验，欢迎既往系统性抗肿瘤治疗失败的肝胆恶性肿瘤患者参与我们的临床试验，希望此个临床试验能够为患者带来获益。
汇总！已上市或在研究的PD-1/PD-L1/CTLA-4药物除了K药、O药、T药，还有国内君实、信达、恒瑞等公司的一些药物，具体见下表。
参考文献：
1. Merck and Eisai Receive Third BreakthroughTherapy Designation from FDA for KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus LENVIMA®(lenvatinib) Combination Treatment. Retrieved 2019-07-23,
2. Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results. 2019 AACR, CT061/18
3. Lin J, Shi W, Zhao S, et al. Lenvatinib pluscheckpoint inhibitors in patients (pts) with advanced intrahepaticcholangiocarcinoma (ICC): Preliminary data and correlation with next-generationsequencing. Journal of Clinical Oncology, 2018; 36: 500.
4. Kudo M.Targetedand immune therapies for hepatocellular carcinoma: Predictions for 2019 andbeyond[J]. World Journal of Gastroenterology, 2019,25(7): 789.
5. Atezolizumab+ bevacizumab in hepatocellular carcinoma (HCC): safety and clinical activityresults from a Phase Ib study. at https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-Asia-2018-Congress/Atezolizumab-bevacizumab-in-hepatocellular-carcinoma-HCC-safety-and-clinical-activity-results-from-a-Phase-Ib-study.ESMO 2018
6. Jonathan J. Havel, Diego Chowell &Timothy A. Chan. The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitorimmunotherapy. Nature Reviews Cancer, 2019.
7. Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al.Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. NEngl J Med 2019 Mar21;380(12):1103-1115.
8. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumabplus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med.2019 Mar 21;380(12):1116-1127
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