文章发表于：Quintessence Int. 2007 Mar;38(3):e133-42.
译者：周莉丽，武汉大学口腔医学博士（导师：樊明文教授），现就职于江苏省口腔医院牙体牙髓科
编辑：闫明
由于过度担心口腔治疗及临床药物使用的致畸性，口腔医生可能会避免对孕期患者进行必要的治疗。在妊娠期间，如果医生能正确地评估孕妇和胎儿的治疗风险，口腔治疗仍然可以开展，并不需要彻底摒弃。本文指出了孕期产妇的生理变化，并回顾了目前临床上孕期患者的注意事项，包括口腔治疗中药物的安全性、常见的口腔诊疗过程和口腔健康维护的相关建议。
妊娠阶段孕妇的生理变化
怀孕将导致孕妇的所用器官产生显著的变化。口腔医生需要熟悉孕期患者的生理变化，避免将正常的生理改变误诊为病理变化。孕期中最重要的变化是由激素水平变化引起的孕妇心血管系统的改变。孕妇血清中盐皮质激素水平的增高将导致体内的钠储留，从而引起体液总量和血浆容量增加30%-40%。然而，血容量的增幅将超过红细胞容量的增幅，最终会造成稀释性贫血。此种现象被称作“生理性血液稀释”或“妊娠期生理性贫血”。该现象将在妊娠的第30-32周达到峰值。
妊娠期间，所有凝固因子的含量都表现为增加，只有因子XI和因子XIII的水平减低。同时，凝血酶促进的纤维蛋白的生成伴随着凝血因子含量的增加和血细胞压积的提高，引起妊娠过程中孕妇血液的高凝状态。在进行外科手术的过程中，以上这些因素将导致孕妇易发深静脉血栓（DVT）和肺动脉水肿（PE）。目前，未发现口腔治疗会引发孕妇DVT和PE的相关报道。
妊娠期间，产妇的心脏会代偿血容量的增加，表现为心输出量增加30%-50%、心率变快20%-30%及20%-50%的每搏输出量的增加。以上指标的增加主要出现在妊娠的第10周，并持续到妊娠的第24周，然后进入平台期。在怀孕的第3到第6个月，当孕妇处于仰卧位时，其血压和心输出量将出现降低。由于孕期子宫压迫下腔静脉，孕妇的静脉回心血量减低，最终造成心输出量减少14%。这种状态被称作“孕期低血压综合征”，表现为头晕，低血压，心动过速和晕厥。当以上症状出现时，需要采取以下急救措施：翻转孕妇，使其左卧位，解除子宫对下腔静脉的压迫；吸取100%纯氧。为了防止孕妇低血压综合征的发生，建议妊娠期妇女治疗时采取半坐位。文献证明，孕妇在牙椅上适用左侧卧位，同时应将其右侧臀部和髋部抬高15度。
除了心血管系统外，孕妇的呼吸系统在妊娠期间同样发生改变。毛细血管的扩张导致孕妇的呼吸道和上气道黏膜的水肿。同时，由于子宫的压迫，孕妇的横膈膜被抬高，功能性残气量降低20%，最终造成氧储备能力的下降和耗氧量的增加。
妊娠过程的临床用药
由于大部分药物可以通过扩散作用进入胎盘，孕期药物使用的最大问题是防止药物的致畸性。因此，口腔医生在开具处方前必须全面评估药物的优缺点，从而选用最有利于孕妇健康，同时具有最小潜在毒性的药物。除此以外，药物种类、使用剂量和妊娠时间也需要认真评估。
孕妇最后一次月经后的第2到第4周是胚胎预分化的时间。在此期间，胎儿对于致畸物有一定的抵抗力。对于该段时间的胎儿来说，最大的致畸风险发生于预分化期的结尾（孕妇最后一次月经后的第10周），并可能影响胎儿的器官形成。
为了评估妊娠过程中不同药物的使用风险，美国食品药物监督局（FDA）根据药物作用于胎儿的风险程度将药品进行分类（表1）。根据表1，类别A和类别B中的药物被认定为安全药物，而类别C中的药物只有在使用优点多于缺点时才可以使用。除了某些特殊情况下，类别D中的药物要尽量避免使用；同时，类别X的药物被严格禁止用于治疗孕妇。
表1 FDA孕期风险因素分类
类别
定义
A
孕妇相关临床对照试验不能证实药物在孕期的第1-3月或第7-9月可能对胎儿造成危害。
B
动物实验没有证明药物可能危害胎儿，然而，缺乏对照组的数据证实药物对于动物或孕妇（妊娠第1-3月或第7-9）存在除了降低生育力之外的不良反应。
C
相关动物实验证明药物对于胎儿无副作用，但是缺乏对照组的数据证明。此种药物只有在优点大于缺点时才可以被使用。
D
相关证据表明药物会损伤胎儿健康，但当特殊情况下，药物可以使用，例如：在重症疾病威胁生命，而更安全的药物不能使用或没有治疗效果时。
X
动物和人类实验证实药物具有致畸性，或临床经验认为药物具有潜在风险，此种药物的不良反应远远超过其良性反应。对于孕妇或可能怀孕的妇女，该种药物属于处方禁忌。
当孕妇进行局部麻醉时，临床医生需要考虑到妊娠可能会影响孕妇的神经对于局部麻醉剂的敏感性。在局部使用布比卡因后，比较妊娠组和非妊娠组实验动物的A，B，C型迷走神经的动作电位下降一半数值的时间后发现：传导阻滞的开始时间在妊娠组动物中均快于非妊娠组动物的同类型神经；同时，组间差异具有统计学意义。预实验发现神经传导速度在妊娠期间会发生进行性下降。 鉴于个体差异，利多卡因，丙胺卡因和依替卡因被FDA认定为B类药物，从而成为局部麻醉剂中最安全的一类药物。所有患者，包括孕妇的药物使用剂量都必须低于推荐的最大剂量。当局麻药和血管收缩剂同时使用时，它们的推荐使用剂量如下：利多卡因 500mg，丙胺卡因 600mg，阿替卡因 500mg,布比卡因 90mg,依替卡因 400mg。 口腔治疗过程中，医生经常使用局部麻醉剂，血管收缩药，镇痛药，抗生素和镇静剂。当药物避免血管内注射时，局部麻醉药和血管收缩剂对于孕妇或哺乳期妇女来说是安全的。局部麻醉的使用还可以限定作用部位，并减轻治疗过程中的疼痛，因而避免了全麻和抗生素使用导致的较长的药物作用时间。
对于孕妇而言，青霉素和阿莫西林是抗生素中最安全且最常用的。克林霉素，红霉素和甲硝唑对于孕妇也是较安全的，可能引起淤胆型肝炎的依托红霉素除外。由于四环素类药物能够沉积于处于钙化阶段的胎儿的牙齿内，并引起牙齿着色，因此其被禁止在妊娠期间使用。
镇痛药中，对乙酰氨基酚被证实没有致畸性，而被广泛地运用于孕妇的临床治疗过程中。同时，在正常剂量下，该种药物的吸收和排泄并不会因为妊娠过程而发生改变。不同于阿司匹林，对乙酰氨基酚不会延长出血时间，对新生儿也没有毒性。非甾体类消炎药（NSAIDS）不适用于孕妇，因为此类药物将抑制分娩，并延长妊娠时间。尽管没有致畸性，但是水杨酸类药物（ASA）可以引起孕妇和胎儿出血；如果在分娩前给药，该类药物将会延长生产过程。在妊娠的第一个和最后一个三个月内，需要避免使用阿司匹林，特别是长期或间歇性的大剂量给药方式。
表2 用于孕妇或哺乳期口腔患者的药物
药物
FDA类别
孕妇使用
哺乳期妇女使用
局部麻醉剂：可注射
阿替卡因
C
可以
可以
布比卡因
B
可以
可以
利多卡因
B
可以
可以
甲哌卡因
C
可以
可以
丙胺卡因
B
可以
可以
局部麻醉剂：外用
苯佐卡因
C
可以
可以
达克罗宁
C
可以
可以
利多卡因
B
可以
可以
丁卡因
C
可以
可以
镇痛药
对乙酰氨基酚
B
可以
可以
阿司匹林
C/D
第7-9月禁止用
慎用
二氟尼柳
C/D
第7-9月禁止用
慎用
依托度酸
B/D
第7-9月禁止用
可以
氟比洛芬
B/D
第7-9月禁止用
可以
酮咯酸
B/D
第7-9月禁止用
可以
酮洛芬
B/D
第7-9月禁止用
可以
萘普生
B/D
第7-9月禁止用
可以
可待因
C
小剂量，短期使用
可以
氧可酮
B
小剂量，短期使用
可以
哌替啶
B
小剂量，短期使用
慎用
丙氧酚
C
小剂量，短期使用
慎用
抗生素
青霉素
B
可以
可以
阿莫西林
B
可以
可以
阿莫西林 克拉维酸
B
可以
可以
氯唑西林
B
可以
可以
头孢菌素
B
可以
可以
红霉素
B
可以（依托红霉素除外）
可以
克林霉素
B
可以
可以
克拉霉素
C
慎用
可以
阿奇霉素
B
可以
可以
四环素
D
禁用
可以
多西环素
D
禁用
禁用
甲硝唑
B
慎用
慎用
制霉菌素
B
可以
可以
酮康唑
C
慎用
禁用
氟康唑
C
慎用
禁用
洗必泰
B
可以
可以
第一类指的是妊娠的第1-3月和第4-6月；第二类指的是妊娠的第7-9月。
产前使用氟剂
尽管儿童饮食中补充氟剂已经被证明可以有效预防龋齿的形成，但是产前使用氟剂的有效性仍然存在争议。理论上，孕妇可以通过服用氟补充剂提高胎儿的抗龋能力。另一方面，尽管氟可以透过胎盘，但是胎儿可吸收的及胎儿骨骼中沉积的量仍未可知。目前为止的唯一的一篇口腔医学的文献中证实，在妊娠的后半段时间内，孕妇每天摄入1mg氟剂后分娩的新生儿并不比对照组具有更好的抗龋能力。由于缺乏相关证据支持，产前使用氟剂在上世纪60年代晚期被美国政府放弃。另外，目前为止，仍然没有相关实验研究产前氟剂补充的潜在致畸性。由于氟剂补充并不能有效地防龋，并缺乏科学基础证明其安全性，因此不推荐孕妇妊娠期间补充氟剂。
常规口腔治疗
1.最佳治疗时间
尽管孕妇并不是禁止一切口腔治疗，但是口腔临床医生在治疗前必须咨询孕妇的内科主治医生，以确定患者的个人情况，特别是在妊娠的第1-3月间。考虑到对胎儿的潜在危害，临床上建议在妊娠的第1-3月内推迟非必需的口腔治疗。
妊娠的第4-6月是进行口腔治疗的相对安全期，但是，建议在这三个月的后期进行必须的治疗。长时间的口腔修复治疗，例如，全冠和局部可摘义齿的制备，应尽量避免在妊娠期间进行。
2.口腔X线检查.
在现代X线拍摄装置，例如高速胶片，过滤器，校准仪和铅防护板的帮助下，口腔X线检查对于患者已经相当安全了。然而，在对孕妇进行口腔X线检查时，仍需要临床医生特别注意。当孕妇必须进行检查时，X线片的辐射剂量和患者的妊娠时间必须考虑进去。相关动物和临床试验证实，当辐射剂量在0.05至1Gy时，先天性畸形的总发病率并没有明显增高。口腔X线检查的辐射剂量必须低于拍摄阈值。18张口内X线片的辐剂量（使用D胶片和铅防护板时）只相当于0.0000001Gy。因此，不能因为妊娠就禁止一切合理正当的口腔X线检查。妊娠的第4-6月是口腔X线检查的最佳时间，同时需要在铅防护板的保护之下进行。
3.银汞充填
由于银汞充填物释放的汞具有致畸性，所以对于孕妇是否可以采用此种材料作为充填物仍存在争议。近期的研究表明，银汞充填物中释放的汞蒸气约为1-3μg/天,远远低于毒性剂量；同时，此剂量不足以产生致畸性。尽管没有明确的证据证实银汞材料和胎儿畸形或死胎存在相关性，但口腔医生需要谨慎使用银汞。
怀孕的口腔临床医生和口腔助理长期暴露于工作环境中的汞蒸气。如果卫生条件达标，并且能够及时的处理银汞废料，妊娠期的口腔科医护人员并不用担心会有过量的汞蒸气接触到她们的胎儿。除此以外，强化处理步骤和卫生监管，使用防护措施，例如，橡皮障，可以将潜在的汞接触降到最低。
4.笑气麻醉
孕期中是否使用一氧化氮进行镇静治疗存在争议，且问题主要集中于长期接触笑气可能导致的副作用。对于是否在单次治疗中使用一氧化氮气体进行镇静治疗存在疑问。动物实验中发现，一氧化氮可以抑制蛋氨酸的合成，从而影响DNA的合成过程，并最终导致畸胎的产生。然而，人体试验的结果表明此种结论并不适用于人类；并且证实一氧化氮相关的致畸性可能是多因素影响而发生的。因为短期的一氧化氮接触并不会造成任何副作用，因此孕妇可以在治疗过程中使用笑气。除非必须使用一氧化氮，一般情况下，口腔医生应尽量避免使用笑气。建议最好在妊娠的第4-9个月期间使用一氧化氮，除了上述时间内，妊娠期的患者在使用笑气时，应尽量保证时长控制在30分钟以内，并同时进行吸氧（氧含量不低于50%）。
另一个需要考虑的问题是长期接触一氧化氮后导致的问题，包括不孕，自发性流产和先天性畸形。孕期口腔医护人员必须注意以上副作用，并做好防范措施。为了避免口腔医护人员长期接触诊疗环境中的一氧化氮气体，必须时时监控空气中的一氧化氮水平。推荐的正常阈值是50ppm。可以使用空气净化器，并检测所有设备的笑气泄露，以确保正常的空气流通，防止口腔医护人员长期暴露于一氧化氮气体中。
5.牙周系统的健康
根据以往的研究表明，孕妇的牙龈将在妊娠的第二个月产生明显的变化，并在第八个月达到峰值。临床上表现为原有龈炎的加重和局部肿胀（妊娠期龈瘤）的进展。
妊娠期龈炎表现为牙龈红肿，水肿，易出血的炎症状态。以上临床症状的发生是体内孕酮水平的上升所引起的微血管系统的通透性增加。雌二醇和孕酮可以通过刺激孕妇牙龈中前列腺素的合成来促进炎症的进展。同时，这两种激素可以作为中间普氏菌的生长因素，而这种细菌被证明在孕妇的龈下菌斑中大量存在。
妊娠期龈瘤是一种常发于妊娠期妇女的牙周疾病。临床特征是牙间长有有蒂，质软，红色的增生物，多发于下颌前牙的颊侧黏膜上。研究发现孕酮抑制胶原酶的活性，从而导致胶原的聚积和血管的扩张。妊娠期龈瘤多发于妊娠的第4-6月，可快速增长，但直径一般小于2cm。病变区域的覆盖上皮较薄，同时出现纤维蛋白渗出，并覆盖在溃疡表面。组织学上表现为血管周围的大片易碎的结缔组织基质。局部较大体积的病变若引起功能或美学问题后可以在局麻下进行切除。然而，血管通透性的增加可能会引起术中的大量出血。患者必须了解妊娠期龈瘤会出现复发，但是生产后病症会消失。
除了激素和生理变化，孕妇的牙周情况与其他因素也存在相关性，比如，教育水平和以往的牙周健康情况。某些孕妇因为缺乏叶酸，导致对炎症的抵抗力降低，也会诱发龈炎的发生和牙龈角化程度的降低。
近期的文献证明孕妇的牙周健康同胎儿早产和低体重新生儿具有密切关系。相比于牙周健康的孕妇，具有明显的牙龈附着丧失的产妇更容易产出低体重的新生儿。尽管牙周疾病导致早产儿和低体重新生儿的机制仍然未被阐明，但是研究发现牙周疾病的致病菌可以发生远处种植，并引起孕妇的尿道感染。患有牙周疾病的孕妇，其体内的牙周病致病菌可以产生内毒素，并通过激活外周血和蜕膜中的单核巨噬细胞系统来诱发孕妇的早产。同时，孕妇的牙周健康同社会经济因素的关系，以及产前的口腔卫生咨询也需要得到重视。
6.产前口腔卫生咨询
早发牙齿龋坏的患儿口腔中都可以发现变形链球菌（MS）。近期研究表明，母婴传播是变形链球菌的常见的传播途径。减少孕妇口腔中的牙菌斑的形成可以有效地减低新生儿的龋病发生率。对于唾液中检出较高水平MS的孕妇，应该建议她们在生产后使用氯己定漱口液和木糖醇。另一方面，产前的龋病预防工作同样重要。Brambilla等研究者在33位孕妇中开展了龋病的预防工作，包括饮食咨询，专业预防，口腔卫生指导，并在孕期的第6月末对受试孕妇使用全身性的氟剂，以及日常使用0.05%氟化钠和0.12%的氯己定漱口液。最终结果显示，参加预防计划的孕妇，其唾液中的MS水平显著减低。除此以外，她们孩子的MS的定植时间将延后至4个月。
建立一个健康的口腔卫生环境是孕妇口腔保健计划中最重要的目标。该目标可以通过菌斑控制，刷牙，使用牙线和专业的预防工作达成。美国妇产协会鼓励女性在妊娠早期进行口腔检查，并坚持刷牙和使用牙线。产前的口腔咨询的主要目标是教育父母形成正确的口腔卫生理念，并养成确保胎儿口腔健康的行为习惯。
结论
在咨询产妇的内科医生，并评估了孕期口腔治疗的潜在风险后，口腔医生应该推迟必需的口腔治疗和药物使用。治疗前的评估，预防和孕妇相关知识的普及对于避免孕期口腔疾病的产生具有很大的帮助。口腔临床医生和口腔保健医生通过产前口腔咨询承担着保证孕妇妊娠期间口腔卫生健康的重要责任。
