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正确对待乳腺癌内分泌治疗潮热
根据2020年全球最新恶性肿瘤负担数据显示，乳腺癌全球新发病例高达226万例，已取代肺癌成为全球“第一大癌”。同期，中国乳腺癌新发病例数为42万例，为中国女性恶性肿瘤新发病例数之首，占整体女性恶性肿瘤的19.9%[1]。其中，约70%~80%为雌激素受体（ER）阳性乳腺癌。
得益于辅助内分泌治疗（AHT）的发展，如他莫西芬（TAM）和芳香化酶抑制剂(AI），分别将ER+患者的乳腺癌死亡率降低约30%和40%，为改善乳腺癌患者生存作出了巨大贡献。
然而，尽管AHT的疗效确定，它带来的副作用仍不可避免地影响患者生活质量。相比更易引起医生警惕的子宫内膜增厚和骨痛，一种“不起眼”的症状竟能默默地“左右”乳腺癌患者的结局，那就是——潮热。
福兮祸所依？三大临床试验
均提示潮热预示更好生存！
作为雌激素剥夺引起的最常见不良反应之一，潮热是各大内分泌治疗临床试验里不良反应（AE）统计列表的“常客”，这也为研究人员探索这个症状与患者预后的联系打开了一扇窗户。这可不，研究人员就发现了潮热虽恼人，可结果好啊！
妇女健康饮食和生活（WHEL）试验观察到在服用TAM进行内分泌治疗的乳腺癌患者中，与未报告潮热的女性相比，报告潮热的女性发生乳腺癌复发的可能性较小（12.9%vs 21%，P=0.01），提示潮热的发生可以预测WHEL试验中治疗成功的可能性[2]。
在探索阿那曲唑、TAM，单药或联合治疗绝经后早期乳腺癌的ATAC研究也显示类似的结果：治疗的前3个月内出现新的血管舒缩症状或关节症状都预示着患者对内分泌治疗的反应更好[3]。
在3个月的随访中，3964名（37.5%）入组女性中有1486例报告新出现的血管舒缩症状，这部分患者与未报告这些症状的女性相比，乳腺癌复发风险显著降低16%（随访10 752人-年，223例vs 366例;HR=0.84；95%CI，0.71–1.00，p=0.04），9年随访后复发率绝对值下降了6%（6.2-7.2）。
图1.对于ER+且入组时无无内分泌症状的乳腺癌患者，根据3个月随访报告的内分泌症状与不同随访时间的乳腺癌复发情况
在探索依西美坦或TAM治疗ER和/或PR阳性绝经后乳腺癌的TEAM随机III期研究中，研究人员分析了9325名早期乳腺癌患者在内分泌治疗第一年发生的特异AE，包括血管舒缩症状（VMS）、肌肉骨骼不良事件（MSAE）和外阴阴道症状（VVS）与生存结局，包括无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和远处转移（DM）之间的关系[4]。结果显示出现VMS的患者的DFS（HR=0.731；95%CI，0.618-0.866）和OS（HR=0.583；95%CI，0.424至0.803）都更好，同时DM风险也下降了19%（HR=0.813；95%CI，0.664-0.996）。
图2.与AE相关的DFS、OS和DM的结局。
几大临床试验都提示，患者在内分泌治疗期间出现“潮热”这一副作用反而是好事。而且作为大多数更年期女性的“经典症状”，忍忍就过去了，可生存获益可是板上钉钉啊！然而，现实却“啪啪打脸”，这又是怎么回事呢？
骨感的现实：停药率
绝对上升14.2%，复发风险增加67%！
近日，一项真实世界研究“大唱反调”。该研究评估了AHT相关潮热与患者治疗中止以及DFS的关联，结果于2022年6月发表在《国家综合癌症网络杂志》上[5]。
研究纳入了7152名未使用化疗并于2006年至2019年开始AHT的乳腺癌患者。其中250名患者（3.5%）在开始AHT后前6个月内使用药物治疗潮热。出现潮热的患者更有可能为更年轻、绝经前、在乳腺癌确诊前接受过激素替代疗法，在肿瘤特征和共患病方面则无显著差异。
DFS的中位随访时间为6.8年(范围，3.9~10.0年)，相比未使用药物治疗潮热的患者，在AHT启动后不久就开始使用药物治疗潮热的患者的5年DFS（95.9%vs 92.3%）和10年DFS都明显下降（91.0%vs 87.0%），，复发风险升高67%(多变量调整HR=1.67；95%CI,1.11-2.52)（表1）。
表1.开始AHT后潮热药物使用及其与DFS的关系
进一步分析显示，停止AHT的中位随访时间3.5年(1.7-5.0年)，5年中止治疗率高达48.9%。相比未使用药物治疗潮热的患者，在AHT启动后不久就开始使用药物治疗潮热的患者的3年中止治疗率（27.2%vs 34.6%）和5年中止治疗率都明显升高（43.3%vs 57.5%），停药风险升高47%（调整后HR=1.47；95%CI,1.21-1.78)(表2)。
表2.AHT启动后短时间内潮热药物使用及其与治疗中止的关系
综上，在开始AHT后的前6个月内要使用药物治疗潮热的患者DFS明显较短。进一步分析显示，这类患者5年停药率高出14.2%，或是导致DFS缩短的“罪魁祸首”。
对于南辕北辙的临床试验与真实世界研究结果，研究人员指出，首先，临床试验并未能反映真实世界的AHT停药率，大多数临床试验中报道的停药率从8%到28%不等，但在实际条件中，停药率却翻倍还不止，高达31%至73%。第二，对于“潮热”，临床试验多使用患者报告问卷，而本实验则通过“开始使用药物治疗”以捕捉更为确切和严重的症状，例如TEAM试验表明，32%的患者在AHT治疗的第一年报告血管舒缩症状，在本次研究中5.6%患者在第一年开始使用药物治疗潮热。很明显，目前临床医生对“潮热”的关注和处理是不足的，如何采取干预以减少严重AHT相关不良反应的女性停药率，是改善她们预后的重要手段。
全新的思路：改善预后，
从正视和处理“潮热”着手
近年来，因需持续AHT治疗的乳腺癌患者群体日益庞大，治疗相关不良反应的处理也逐渐成为研究热点。中国乳腺癌诊疗领域专家携手众多心血管、内分泌、精神健康等跨学科专家制定的2022版《中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南》系统介绍了血管舒缩症状（潮热、多汗）的治疗[6]。
对于AI或他莫昔芬治疗的患者，体重增加与潮热的发生风险独立相关，因此，控制体重和饮食可能是改善乳腺癌患者潮热症状的重要策略。
星状神经节阻滞手术改善潮热症状的效果与普瑞巴林和帕罗西汀相当，但考虑其有创性，不应作为首选的治疗策略。
认知行为疗法、催眠疗法可以有效改善患者的血管舒缩症状，同时改善患者的精神心理状态与睡眠问题。此外，针灸、瑜伽和放松训练均可以在一定程度上改善乳腺癌患者的血管舒缩症状，同时帮助患者树立正确认知，调整生活方式，必要时进行心理疏导。
患者症状较重，非药物治疗未能缓解，可予以适当药物治疗。
①激素替代治疗：局部应用雌激素对缓解泌尿生殖道萎缩症状或阴道干涩等症状疗效确切，长期治疗可获得持续有效性，尚未发现局部低剂量雌激素有全身不良反应。全身激素替代治疗会增加乳腺癌患者的复发风险，因此不推荐应用于乳腺癌患者。
②非激素类药物：该类药物主要为植物中提取的植物雌激素，不与雌激素受体结合，直接调节中枢神经系统发挥作用。黑升麻提取物、莉芙敏和希明婷均为此类药物。
③其他辅助药物：随机对照研究证实，抗抑郁药（如文拉法辛、度洛西汀、帕罗西汀、舍曲林等）可以显著改善乳腺癌患者的潮热症状，对于他莫昔芬治疗的患者，推荐选择影响代谢小的药物，如文拉法辛。抗惊厥药物加吧喷丁和普瑞巴林是有效的替代治疗，与文拉法辛的作用相当。α受体阻滞剂可乐定、抗胆碱能药物奥昔布宁也可以改善患者的潮热症状，但在临床上应平衡其利弊，谨慎做出选择。
参考文献：
[1]https://www.iarc.who.int/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
[2]Mortimer JE,Flatt SW,Parker BA,et al.Tamoxifen,hot flashes and recurrence in breast cancer.Breast Cancer Res Treat 2008;108:421–426.
[3]Cuzick J,Sestak I,Cella D,et al.Treatment-emergent endocrine symptoms and the risk of breast cancer recurrence:a retrospective analysis of the ATAC trial.Lancet Oncol 2008;9:1143–1148.
[4]Fontein DB,Seynaeve C,Hadji P,et al.Specific adverse events predict survival benefit in patients treated with tamoxifen or aromatase inhibitors:an international tamoxifen exemestane adjuvant multinational trial analysis.J Clin Oncol 2013;31:2257–2264.
[5]Zeng E,He W,Smedby KE,Czene K.Adjuvant Hormone Therapy-Related Hot Flashes Predict Treatment Discontinuation and Worse Breast Cancer Prognosis.J Natl Compr Canc Netw.2022 Apr 6:1-7.doi:10.6004/jnccn.2021.7116.Epub ahead of print.PMID:35385829.
[6]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会.中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南（2022版）[J].中华肿瘤杂志,2022,44(1):1-28.
DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20211029-00798
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：Lily
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