从细胞周期讲讲乳腺癌新药——帕博西尼诞生记！

编者按

2016年8月，老挝版帕博西尼仿制药Parcini（音译：帕西尼）上市，联合内分泌用于治疗雌激素受体阳性（HR+）， 人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性的乳腺癌患者。

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帕博西尼Palciclib上市时间轴

2015.2

美国食品和药物管理局（FDA）批准Palciclib联合来曲唑用于绝经后女性ER+、HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

2016.2

FDA批准帕博昔尼联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。

2016.9

Palciclib两大适应症获欧洲药品管理局EMA批准

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在往期的推送文章中我们已经讲过帕博西尼的几个临床研究，但并未对帕博西尼的作用机制进行过探讨，由于帕博西尼是一种细胞周期调控型靶向药物，因此将从细胞周期角度谈谈这个乳腺癌新药。

帕博西尼是一个什么样的药？

是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）小分子抑制剂，全球上市的首个CDK4/6抑制剂，抑制CDK4/6对Rb蛋白的磷酸化，进而阻止肿瘤细胞进入细胞周期的循环，抑制肿瘤细胞的增殖或者诱导肿瘤细胞的凋亡。

细胞周期是什么？

细胞周期是细胞生命活动的基本过程,指从细胞分裂结束开始,到下一次细胞分裂结束为止的过程,DNA合成和细胞分裂是细胞周期的两个主要事件。

细胞周期包括 5 个阶段， 即 S 期——DNA 合成期， M 期———有丝分裂期， G1、 G2———两个间隙期及 G0 期———静止期。

CDK是什么？

CDK：cyclin-dependent kinase，周期蛋白依赖性激酶，一大功能是结合cyclin（周期素）形成的CDK-cyclin复合物，协同调控细胞周期，但与cyclin的结合仅仅是激活CDK的必要不充分条件，还需要激酶本身的修饰（如磷酸化和去磷酸化）及一些细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子CDK inhibition,CDKI，抑制CDK激酶的活性，对细胞周期起负调控作用等。

CDK起到什么作用？

CDK1 调 节 G2 期 向 M 期 的 转 变 ， CDK2、 CDK4、CDK6 调节 G1 期向 S 期的转变。

肿瘤细胞周期发生了什么？

Rb（抑癌基因），cyclinD–CDK4/6–INK4（CKI家族之一）–Rb通路发生异常（约占人类肿瘤的80%）

这条通路中包括了cyclin的异常 、CDK的抑制因子（CDKI）的异常 、CDK的异常 、细胞周期检验点的异常等各类分子异常都能引起肿瘤的发生。

简单来说就是细胞周期失调，成为肿瘤生长和转移的典型标志，所以通过 CDK 抑制剂重建细胞周期已经成为肿瘤靶向治疗的选择。

细胞周期与肿瘤的关系密不可分

细胞周期是一个高度有序的运转过程。如前所述,它的正确运转是在适宜的环境中通过对cyclin-CDK复合物的活性进行精确调控来实现的。cyclin、CDK的异常表达、CDK抑制因子的缺失等都将使细胞周期发生紊乱,细胞的增殖失控,最终发生癌变。

肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病,细胞在增殖、分化和 凋亡方面的异常都参与了肿瘤的发生和发展,其中细胞周期紊乱是肿瘤最主要的发生机制。

帕博西尼的作用机制如何？

在发现CDK4/6这一关键分子后，开发出选择性抑制 CDK4/6的药物，恢复细胞周期控制， 同时阻断肿瘤细胞增殖，帕博西尼就这么诞生了。

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