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在华二十载,缔造乳腺癌化疗生态圈



经过近二十年的发展,卡培他滨在国内已经成为乳腺癌全程管理不可或缺的一部分,形成了乳腺癌化疗“生态圈”。




乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。根据国家癌症中心的最新数据,2015年我国乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤之首,发病人数约30.4万;死亡率位于女性恶性肿瘤第5位,死亡病例约7.0万[1]。乳腺癌的治疗手段包括手术、放疗或两者并用的局部治疗,以及化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗方法。治疗方案的选择基于原发肿瘤的临床和病理特征、腋窝淋巴结状态、肿瘤雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)含量、肿瘤HER2状态等预后和预测因素[2]

在精准医学时代,化疗仍然是乳腺癌治疗的基石。在常用的乳腺癌化疗药物中,卡培他滨是一种新型氟尿嘧啶类化疗药物,可通过胸苷磷酸化酶转化成5-氟尿嘧啶发挥作用。由于胸苷磷酸化酶在一些肿瘤组织中的表达水平高于正常组织[3],因而其具有靶向抗肿瘤作用。另外作为一种口服化疗药,卡培他滨相比静脉化疗药使用较方便,单药也具有高效的抗肿瘤活性,且不良反应发生率低,因此在化疗药物中具有较大的优势。

自1998年在美国获批以来,卡培他滨应用范围不断扩大,从晚期阶段治疗到辅助、新辅助治疗,无论是HER2阴性乳腺癌/三阴性乳腺癌(TNBC)、还是HER2阳性乳腺癌,卡培他滨都能带来获益。卡培他滨于2001年在国内上市,近二十年来一直在乳腺癌的全程管理中担任中不可或缺的角色,形成了乳腺癌化疗独有的“生态圈”。

晚期阶段治疗:覆盖全部人群,卡培他滨一线治疗地位不可动摇

卡培他滨最初获批的适应证是治疗对紫杉醇和含蒽环类耐药的转移性乳腺癌,目前其已成为晚期乳腺癌一线治疗的常用药物。《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范(2019年版)》推荐,晚期乳腺癌化疗可以选择单药或联合方案,将耐受性和生活质量作为优先考虑的患者可以选择卡培他滨等单药化疗,需要使症状迅速缩小或症状迅速缓解的患者可选择多西他赛联合联合卡培他滨等方案[4]。无论是单药还是联合化疗,卡培他滨作为安全性良好的口服药物都具有显著优势,尤其是给接受维持治疗的患者带来了极大的便利。

此外,节拍化疗是近年来新兴的维持治疗模式。节拍维持是指长期以低剂量、高频次、无间歇或短间歇的给药方式,达到控制肿瘤生长的目的。节拍化疗通过减低剂量,降低了不良反应,同时避免了治疗间歇导致的肿瘤细胞耐药和残留病灶进展。以卡培他滨为基础的联合方案在维持治疗和节拍化疗中均取得了一定的进展,且卡培他滨联合靶向治疗也成为了近年来HER2阳性晚期乳腺癌领域的研究热点。

卡培他滨维持治疗和节拍化疗在HER2阴性晚期乳腺癌中取得重要进展

晚期乳腺癌维持治疗的目的在于进一步提高患者生存,考虑到患者的耐受性和生活质量要求,临床上常用单药维持治疗。ML25241研究显示卡培他滨联合紫杉醇(XT)或卡培他滨联合长春瑞滨(XN)方案一线治疗晚期乳腺癌后,对疾病未进展者使用卡培他滨维持治疗,两组中位无进展生存期(PFS)分别为8.4个月和7.1个月,中位总生存期(OS)分别为35.3个月和19.8个月,提示卡培他滨联合紫杉醇后,予以卡培他滨单药维持治疗的方案更优。且使用卡培他滨进行维持治疗,3级以上血液学、胃肠道和肝肾功能不良反应发生率低,主要不良反应为手足综合征[5]

如上文所述,节拍化疗通过低剂量、高频次用药治疗模式,使药物能够长时间维持在相对较低但有效的浓度范围,近年来逐渐受到关注。值得注意的是,卡培他滨以其口服方便和剂量灵活的特点,成为了节拍化疗的理想选择。在HER2阴性晚期乳腺癌中,节拍卡培他滨治疗取得了重要进展。VICTOR-2研究显示卡培他滨联合长春瑞滨(XN)节拍化疗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌患者的临床获益率达到45.7%,二线治疗的临床获益率为51.1%[6]

卡培他滨联合靶向治疗方案用于HER2阳性晚期乳腺癌取得卓越成效

曲妥珠单抗是全球第一个被批准用于HER2阳性乳腺癌的靶向药物,HER2阳性晚期乳腺癌治疗首选曲妥珠单抗为基础的联合治疗方案。CHAT研究证实,曲妥珠单抗联合多西他赛和卡培他滨(HTX)方案较曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长肿瘤进展时间(TTP)和PFS,两组中位TTP分别为18.6个月和13.6个月(HR=0.70; 95%CI 0.51-0.97; P=0.033),中位PFS分别为17.9个月和12.8个月( HR=0.72; 95%CI 0.53-0.99; P=0.045)[7]

鉴于卡培他滨联合方案具有良好的疗效、安全性和可及性,近日更新的《2020肿瘤临床肿瘤学会(CSCO) 乳腺癌临床诊疗指南》仍然将HTX方案作为HER2阳性复发/转移性乳腺癌治疗Ⅰ级推荐[8]

在与其他靶向药物联合方面,吡咯替尼Ⅱ期临床研究显示,对于既往接受过或未接受过曲妥珠单抗治疗,且化疗不超过2线的HER2阳性晚期乳腺癌患者,卡培他滨联合吡咯替尼方案优于卡培他滨联合拉帕替尼方案(中位PFS分别为18.1个月和7.0个月)[9];对于既往经曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者,PHENIX研究表明,相比吡咯替尼单药,卡培他滨联合吡咯替尼方案具有更好疗效(中位PFS分别为11.1个月和4.1个月)[10]

基于上述两项研究结果,《2020 CSCO乳腺癌临床诊疗指南》提出,对未使用过曲妥珠单抗或符合再使用人群,增加吡咯替尼联合卡培他滨方案;对于曲妥珠单抗治疗失败人群,吡咯替尼联合卡培他滨调整为 I级推荐[8]

此外,NALA研究在≥2线HER2阳性转移性乳腺癌患者中证实,来那替尼(neratinib)联合卡培他滨较拉帕替尼联合卡培他滨显著改善患者中位PFS(8.8个月 vs 6.6个月),提高12个月PFS率(29% vs 15%)和24个月PFS率(12% vs 3%),且OS观察到获益的趋势[11]

在晚期乳腺癌治疗中,卡培他滨仍旧在不断探索新的可能性,从给药时间、给药方式到联合靶向药物,始终在寻求更优的治疗方案。无论是HER2阴性还是HER2阳性晚期乳腺癌,卡培他滨都能带来获益,从而确定了其在晚期乳腺癌治疗中不可动摇的地位。纵观卡培他滨在晚期乳腺癌中的治疗策略,已经具有充分的循证研究数据,而卡培他滨联合方案在早期乳腺癌中的应用一直是临床的探索方向,随着一些研究数据的陆续公布,其在早期阶段的应用正在稳步推进。

实力初现,联合卡培他滨新辅助提升所有乳腺组织学亚型pCR率


新辅助治疗可以使乳腺癌原发病灶和转移淋巴结降期,增加保乳手术的机会。目前HER2阴性乳腺癌新辅助治疗的常用方案为含蒽环类和(或)紫杉类药物的联合化疗方案,那么在此基础上加入卡培他滨是否可以进一步提高疗效呢?

ABCSG-24研究是一项探索卡培他滨联合新辅助标准方案疗效的III 期临床试验,研究纳入536例侵袭性乳腺癌患者(排除T4d期),随机分配到表柔比星+多西他赛组(266例)和表柔比星+多西他赛±卡培他滨组(270例)。结果显示加入卡培他滨可以显著提高所有乳腺癌组织学亚型患者的整体病理完全缓解(pCR)率(23.0% vs 15.4% , P=0.027)[12],这提示我们将卡培他滨添加到以紫杉烷类/蒽环类为基础的新辅助治疗方案中是一个可行的、安全有效的治疗选择。然而,目前卡培他滨在乳腺癌新辅助治疗方面的研究相对较少,期待未来有更多的相关研究开展。

辅助治疗:卡培他滨改变TNBC辅助治疗临床实践


乳腺癌的辅助治疗方案主要根据患者对治疗的耐受性、术后复发风险、肿瘤分子分型和治疗敏感度选择。长期以来蒽环类/紫杉类药物是常用的乳腺癌辅助化疗方案,目前在HER2阴性乳腺癌/TNBC辅助治疗的研究中应用卡培他滨联合方案也取得了惊喜的成果。

打破布局:CREATE-X研究奠定卡培他滨TNBC术后辅助治疗标准地位

对于新辅助治疗后未获得pCR的HER2阴性早期乳腺癌患者,一直以来的标准辅助治疗方案为激素受体(HR)阳性者给予内分泌治疗,HR阴性者无进一步治疗。直到2017年,CREATE-X研究发表在著名期刊《新英格兰医学杂志》上,且该研究被评价为新辅助化疗后未达到pCR患者的重大发现,一举打破了CREATE-X研究之前不认可更多的化疗会带来生存获益的观点。

这项由日本和韩国学者联合发起的III期研究表明,在标准治疗基础上加上卡培他滨可改善新辅助治疗后未达pCR患者的预后,且TNBC获益更多。在所有患者中,卡培他滨组和对照组的5年无病生存(DFS)率分别为74.1%和67.6%(HR=0.70; 95%CI 0.53-0.92; P=0.01),5年OS率分别为89.2% 和83.6%(HR=0.59; 95% CI, 0.39-0.90; P = 0.01)。在TNBC亚组,卡培他滨组和对照组的5年DFS率分别为69.8%和56.1%(HR=0.58; 95%CI 0.39-0.87),5年OS率分别为78.8% 和70.3%(HR=0.52; 95%CI 0.30-0.90)[13]

图1. CREATE-X研究最终分析结果

基于CREATE-X研究的良好结果,《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)》和《2020 CSCO 乳腺癌临床诊疗指南》提出,对于新辅助治疗后未达pCR的HER2阴性患者,尤其是TNBC,可以考虑使用卡培他滨治疗[4,8]

顺流而上:CBCSG 010研究开启TNBC辅助治疗新篇章

此外,除了CREATE-X研究之外,FinXX研究[14]和USON01062研究[15]均提示了卡培他滨在TNBC辅助治疗中具有潜在疗效。FinXX研究是一项随机、多中心、Ⅲ期临床研究,比较了T+CEF方案(多西他赛+环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶)与TX+CEX方案(多西他赛+卡培他滨+环磷酰胺+表柔比星+卡培他滨)在早期乳腺癌辅助治疗中的疗效,主要研究终点为无复发生存期(RFS)。结果表明TNBC患者可以从卡培他滨治疗中获益,RFS(HR=0.53; 95%CI 0.31-0.92; P=0.02)和OS(HR=0.55; 95%CI 0.31-0.96; P=0.03)与对照组相比有明显差异。

USON01062试验对比了蒽环序贯多西他赛(AC→T)或多西他赛联合卡培他滨(AC→XT)辅助治疗的疗效,结果显示与AC→T组相比,AC→XT组的DFS没有明显改善,但是OS得到显著改善(HR=0.69; 95%CI 0.53–0.90; P=0.0061)。亚组分析发现,AC→XT辅助治疗可以给HER2阴性/TNBC患者带来生存获益。

因此,基于以上研究结论的基础,邵志敏教授牵头中国乳腺癌协作组(CBCSG)平台,在全国35家中心、585例TNBC患者中开展了多中心、随机对照、Ⅲ期CBCSG 010研究。结果显示卡培他滨与蒽环、多西他赛联合使用的TX-CEX方案,可将患者的5年DFS率从80.4%提高到86.3%(HR=0.66; 95%CI 0.44-0.99; P=0.044),相比对照组提高了约6%,同时还降低了约34%的复发风险。此外,TX-CEX方案将5年OS率提高了2.6%,且耐受性良好,血液学不良事件发生率与对照组相当[16]。TX-CEX方案极大提高了TNBC患者的预后,并且患者的耐受性良好,正式开启了TNBC辅助治疗的新篇章。

图2. CBCSG 010研究DFS结果

图3. CBCSG 010研究OS结果

CBCSG-010研究是目前全球唯一针对TNBC,探索辅助治疗中蒽环和多西他赛序贯方案的基础上同时联合使用卡培他滨是否能够获益的研究。2020年,CBCSG 010研究正式发表在Journal of Clinical Oncology(JCO,IF=28)上,这是中国乳腺癌辅助治疗研究领域首个登顶JCO的临床研究。研究证实了XT-XEC方案可显著改善TNBC的生存结果,这对于TNBC临床疗效的提高具有重要意义。

十年磨一剑,创新理念:卡培他滨节拍式辅助化疗改善TNBC生存

2020年美国临床肿瘤学会大会(ASCO)口头报告了一项“TNBC标准治疗后节拍卡培他滨治疗的III期临床试验(SYSUCC-001)。研究将节拍化疗用于早期TNBC辅助治疗,结果显示,卡培他滨组的5年DFS率明显优于对照组(83% vs 73%),绝对获益达到了10%[17]。该研究表明节拍卡培他滨节拍式辅助化疗治疗是一种为早期TNBC患者带来显著获益的有效方法,有望改变早期TNBC的临床治疗策略。

至今,这项研究整整持续了10年(2010年4月至2020年4月),其充分证明了TNBC患者在标准治疗以后,进行节拍化疗会带来显著的临床获益将可能改变TNBC的临床治疗策略。此外,SYSUCC-001研究将节拍化疗的理念用于辅助治疗领域也成为了主要亮点之一。

不断探索是医学永恒的主题,而卡培他滨在辅助治疗中的探索正好践行了这一主题——

  • 首先,在联合用药探索上的“一举成名”,研究者一直尝试在传统辅助化疗方案中加入其他的化疗药物,来改善早期TNBC患者术后的治疗效果,但多项研究遭遇折戟。而中国的CBCSG 010研究的出现,首次证实在蒽环类和紫杉醇类药物的基础上加用卡培他滨辅助治疗可以给TNBC患者带来显著生存获益,为TNBC辅助治疗带来了新的联合方案。


  • 其次,在治疗模式探索上的“创新理念”,卡培他滨节拍式辅助化疗经过多年探索后,SYSUCC-001研究的成功给乳腺癌辅助治疗领域注入了新的理念,带来了新的治疗模式。


总得来说,经过近二十年的发展,卡培他滨在国内已经成为乳腺癌全程管理不可或缺的一部分,形成了乳腺癌化疗“生态圈”。在这个生态圈中,卡培他滨成为了不同阶段、不同分期乳腺癌治疗的基石药物之一,联合其他药物一起,共同为乳腺癌患者带来了生存改善。目前卡培他滨仍然在不断开拓乳腺癌治疗疆域, HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌一线应用卡培他滨联合芳香化酶抑制剂节拍化疗的MECCA研究,以及高危HER2阳性乳腺癌患者接受节拍卡培他滨联合标准辅助治疗的SMART等临床研究正在进行中,相信未来这个生态圈将进一步完善和扩大,惠及更多的乳腺癌患者。

参考文献

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