专题笔谈｜胰腺癌综合治疗中新辅助治疗的地位及评价

通信作者：赵玉沛院士

张太平教授

【引用本文】张太平，刘悦泽，赵玉沛. 胰腺癌综合治疗中新辅助治疗的地位及评价[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(7):739-742.

胰腺癌综合治疗中新辅助治疗的

地位及评价

张太平，刘悦泽，赵玉沛

中国实用外科杂志,2023,43(7):739-742

 摘要 

胰腺癌恶性程度高，侵袭性强，诊治困难。近年来，随着新辅助治疗迅速发展，改变了胰腺癌的传统治疗模式，并真正实现了“以病人为中心”的治疗理念，是胰腺癌综合治疗的里程碑事件。然而，在我国胰腺癌新辅助治疗临床应用中，对于治疗方案、疗程、疗效评估等方面仍存争议。我国胰腺外科医师对于新辅助治疗的理解和认识有待提升，应建立以内外科为基础的多学科综合治疗协作组，评估新辅助治疗真正获益人群，未来仍需探究以靶向治疗、免疫治疗为基础的新方案，进一步提升胰腺癌规范化治疗效果。

基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.82272917）

作者单位：中国科学医学院北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京100730

通信作者：赵玉沛，E-mail：[e-mail]

胰腺癌恶性程度高、侵袭性强，是威胁人类健康的重大疾病之一。根据GLOBOCAN网站数据显示，2020年全球共计新发胰腺癌病例和死亡病例>40万例，人群发病率约为6.4/10万人，全球多数国家胰腺癌发病率和死亡率均呈上升趋势，美国胰腺癌病人5年生存率仅为12%，而我国胰腺癌病人5年生存率约为7.2%［1-3］。近年来，随着对胰腺癌生物学行为的认识加深以及系统治疗理念的推广，胰腺癌的诊治已进入综合治疗时代，手术与放化疗相结合成为胰腺癌的标准治疗模式，免疫治疗和靶向治疗等新兴治疗方式也在逐步开展。而新辅助治疗在其中的作用尤为重要，是近年来胰腺癌治疗的热点话题。新辅助治疗的应用使传统的治疗模式发生了重大变革，但在其发展过程中，仍有诸多问题亟需解决。本文就胰腺癌新辅助治疗发展现状以及面临的问题进行阐述。

1    胰腺癌新辅助治疗的发展历程

新辅助治疗概念衍生于辅助治疗，由Frei等［4］于1982年首次提出，其研究发现术前经过一系列放化疗能够提高肿瘤可切除性，延长病人生存时间。新辅助治疗最初主要应用于食管胃结合部癌和直肠癌。由于胰腺癌放化疗效果较差，新辅助治疗进展相对滞后。至2010年时，全球胰腺癌新辅助治疗相关文章每年仅发表约50篇，新辅助治疗理念未受到广泛认可。胰腺癌新辅助治疗的真正发展得益于美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的推荐。2016年起，NCCN指南推荐所有的交界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）优先行新辅助治疗；2018年开始，NCCN指南更改既往“局部进展不可切除胰腺癌”概念，改为局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic carcinoma，LAPC），这也意味着部分病人通过“转化治疗”，能够实现肿瘤降期，从而获得手术机会。近5年来，新辅助治疗已成为胰腺癌治疗的热点话题，越来越多的高质量循证医学证据表明，新辅助治疗能够抑制肿瘤早期微转移、提高手术切除率，进而改善病人预后。2020年，中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定了《中国胰腺癌新辅助治疗指南（2020版）》，在理论方面几乎与欧美发达国家比肩，体现了我国在胰腺癌规范化诊治方面的信心和决心［5］。

2    胰腺癌新辅助治疗的地位

新辅助治疗是近年来胰腺癌治疗进展的重要里程碑事件，既是对传统治疗模式的有力补充，也是综合治疗理念的重要体现。虽然发展时间短，但已深入人心。新辅助治疗改变了原有的“手术优先”模式，甚至提倡“手术延后”。然而，这种“延后”不是被动的消极等待，是让病人术前做足充分的准备，具有战略性意义。新辅助治疗的优势可以总结为以下几个方面：（1）能够早期抑制微小转移灶，从而控制肿瘤复发转移。（2）降低肿瘤负荷，实现R0切除。（3）提高病人耐受性和依从性，解决术后辅助治疗不耐受的情况。（4）预先对具有高侵袭性肿瘤的病人进行筛选，避免无意义的手术。新辅助治疗的开展真正地实现了内外科共同发展，让原本不适合手术的病人获得根治性切除的可能，既直接扩大了外科手术的病人群体，也整合了内外科资源，满足个体化治疗的需求。然而，也有学者担忧在治疗期间导致肿瘤进展而错过治愈机会。笔者认为，如何建立规范化的诊疗流程，筛选出新辅助治疗真正受益的病人，仍是未来工作的重点和难点。总之，胰腺癌新辅助治疗遵循肿瘤学理念，符合“以人为本”的治疗理念，能够真正使病人受益，值得进一步推广和应用。

3    胰腺癌新辅助治疗发展现状 

新辅助治疗具有良好的理论基础，但我国原创性研究仍有欠缺，距离美国等发达国家还有一定距离。2017年，我国建立了首个全国性多中心胰腺癌手术登记系统，即胰腺疾病大数据平台（CPDC），针对全国28个省市70个医学中心13 595例胰腺癌病人开展真实世界研究，数据分析显示，开展新辅助治疗的病人占比仅为2%［6］。最新研究数据显示，胰腺癌新辅助治疗比例上升至8%，虽然较前略有上升，但远未达到普及。其原因为：部分医生对病人及家属的术前宣教不足，导致病人盲目相信手术所带来的益处，而拒绝承担新辅助治疗导致的延迟手术所造成的风险。此外，部分外科医师对手术指征把握不严，对于部分BRPC甚至LAPC的病人勉强进行手术切除，而不以病人的整体预后作为考量。这不仅使病人无法从手术中获益，反而造成更大的伤害。由此可见，新辅助治疗在我国的应用远远不够。如何将理论转化为实践，将争议转化为共识，是每个胰腺外科团队需要直面的问题。

4    胰腺癌新辅助治疗的热点话题

4.1    可切除胰腺癌的新辅助治疗    对于BRPC和LAPC病人常规开展新辅助治疗已经成为共识，但对于可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC）病人行新辅助治疗能否获益仍有争议。相关大型RCT研究主要有荷兰的PREPANC-1研究、日本的Perp-02/JSAP05研究、意大利的PACT-15研究、美国的SWOG 1505研究、德国的NEONAX研究等［7-11］。但由于研究设计及新辅助治疗方案不同，其结论存在较大差异。基于以上RCT研究，Uson Junior等［12］进行Meta分析，结果表明，虽然与直接手术相比，新辅助治疗并未改善总体生存期（overall survival，OS）和无病生存期（disease free survial，DFS），但R0切除率提升近20%。然而，由于纳入研究多采用以吉西他滨为基础的治疗方案，结果存在一定偏倚。目前，针对RPC病人也开展了基于改良FOLFIRINOX方案的头对头研究，如Alliance 21806 Ⅲ期临床试验（NCT04340141）和PREOPANC-3研究（NCT04927780）等，有望对RPC病人提供最适合的治疗方案。笔者认为，新辅助治疗仍无法全面取代手术效果，对于不伴有高危因素的RPC病人，手术仍是首选治疗方法。须注意，当前的研究多是基于解剖学因素对病人群体进行区分，有时并不能完全代表肿瘤生物学行为，未来应基于分子生物学等指标鉴别出真正高危的病例，筛选出真正受益于新辅助治疗的病人群体。

4.2    新辅助治疗方案选择    胰腺癌新辅助治疗方案多沿用辅助治疗方案。欧美国家常用的方案包括FOLFIRONOX方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）、改良FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸+伊立替康+奥沙利铂）、AG方案（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇），而日本由于医疗保险报销等原因，常用AS方案（吉西他滨+替吉奥）。一项多中心Ⅱ期RCT研究（SWOG 1505）比较改良FOLFIRINOX方案与AG方案对于RPC病例的治疗效果，结果发现，两组病人的2年OS和中位OS差异均无统计学意义，但由于研究中混杂BRPC病人，可能掩盖了RPC病人的真实治疗效果［10］。此外，放疗在新辅助治疗中的作用仍有待于进一步探索。美国MD安德森癌症中心开展了Alliance A021501研究，126例BRPC病人被随机分至新辅助化疗组（改良FOLFIRINOX方案）和新辅助放化疗组［改良FOLFIRINOX方案化疗+立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）］，研究结果表明，新辅助化疗组中位OS优于新辅助放化疗组（29.8个月 vs. 17.1个月），且新辅助放化疗组病人的R0切除率更低，放疗的生存获益有待进一步验证［13］。值得注意的是，不同放疗方案和强度的作用效果也不相同。常规放疗通常是小剂量给药，持续3~6周，并且辐照范围更广。而SBRT是在1~2周内分3~5次给药，使用较大剂量并只作用于肿瘤局部。高剂量辐照是一把双刃剑，杀灭肿瘤细胞的同时，也常导致局部组织反应性变化而影响局部肿瘤切除。放疗对LAPC病人的治疗作用也同样存在争议。LAP-07研究结果表明，标准剂量的放疗对于未行手术切除的LAPC病人无效［14］；而Reyngold等［15］则发现，增加放疗剂量以及行消融放疗，无论是采用SBRT还是传统放疗，均可增加局部控制率。CONKO-007研究是一项Ⅲ期临床试验，纳入495例LAPC病人，接受6个周期的FOLFIRINOX方案化疗或3个周期的吉西他滨化疗，结果显示，在诱导化疗后增加放疗能够显著提升环周切缘阴性率和病理缓解率，显著改善R0切除病人预后，5年生存率可达35.9%。笔者认为，放疗有益于肿瘤的局部控制，但仍需探索合适的放疗方案、放疗强度和剂量，同时避免发生严重并发症。放疗对总体生存的影响仍需前瞻性研究进一步证实。

4.3    新辅助治疗的疗程选择    Reames等［16］针对LAPC病人管理开展了一项电子问卷调查，调查人员为来自北美洲、南美洲、欧洲、亚洲的153名胰腺外科医师。研究结果显示，多数医生优先选择新辅助治疗以及FOLFIRINOX化疗方案，但对于治疗疗程的意见却不统一：39%的医生推荐新辅助治疗时间≥2个月，43%推荐治疗时间≥4个月，而11%的医生认为治疗时间应>6个月。《中国胰腺癌新辅助治疗指南（2020版）》建议部分RPC和BRPC病人接受2~4个周期的新辅助治疗，而对于LAPC病人则未做推荐。Truty等的［17］研究表明，新辅助化疗时间>6个周期是病人预后良好的独立影响因素。可见，新辅助治疗的疗程选择仍存争议。笔者结合既往研究，曾对胰腺癌全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）进行论述和总结，TNT能够提升肿瘤的局部控制率与R0切除率，但其生存获益有待进一步验证［18-19］。同时，也应注意，TNT不等同于无休止的进行放化疗，具备手术机会时仍要坚决手术切除。

4.4    新辅助治疗后疗效评估    与绝大多数肿瘤相同，胰腺癌治疗后的疗效评估仍主要采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST），主要依赖于CT等常规影像学手段，测量肿瘤病灶及周围淋巴结大小。但由于胰腺癌治疗后往往表现为局部纤维化，而较少直接表现为肿瘤退缩，传统评估方法易低估新辅助治疗效果，而高估肿瘤的实际体积。越来越多的功能和定量成像方法开始用于胰腺癌新辅助治疗后的影像学评估，如灌注CT、动态增强MRI、图像纹理分析等，但目前多为研究应用，仍无法普及。影像学检查结合血清标记物CA19-9检测是评估新辅助治疗效果的常用手段，但对于CA19-9评价新辅助治疗有效的界值仍无统一标准。PET-CT对于新辅助治疗效果评估准确性较差，不作为常规推荐。此外，肿瘤能否切除还依赖于医疗中心的专业水准以及术者经验和技术水平。笔者建议，若评估可切除肿瘤和血管重建，应尝试进行手术探查。同时，应结合血清CA19-9水平下降程度共同判断，如果新辅助治疗后血清CA19-9水平下降至50%以下，则手术切除的成功率明显增加。为实现肿瘤完整切除，术者可尝试行动脉优先入路、动脉鞘剥除、海德堡三角清扫、远端胰腺切除术联合腹腔干切除，以及联合血管切除重建等技术进行根治性切除。但须注意，手术应量力而行，尤其在新辅助放疗后，局部组织较脆弱，术中粘连较重，对于手术操作是极大的挑战。笔者强调不应盲目追求微创，而应以手术安全作为前提。

5    胰腺癌新辅助治疗的发展方向 

5.1    建立以内外科为基础的多学科综合治疗协作组    在新辅助治疗实践过程中，特别强调多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）模式的作用。笔者建议对新辅助治疗病人进行全流程管理，其中包括肿瘤的可切除性评估，新辅助治疗方案的选择和制定，新辅助治疗后疗效评估，手术治疗，术后辅助治疗等各个方面，靠某一专科的力量是无法完成的。在这个过程中病人需要多次进行内外科之间的转诊，此时，针对病人的紧密协作的MDT显得尤为重要。笔者团队建立了以胰腺疾病为中心的MDT，采用以外科、肿瘤内科、影像科、超声科、消化内科、病理科等学科为基础的紧密合作模式，真正实现“以人为本”的治疗理念，为胰腺癌病人带来便利。

5.2    新辅助治疗适应证再扩大    既往认为转移性胰腺癌为不可切除，故在治疗方面也略显消极。然而，德国海德堡大学医院的一项研究发现，在胰腺癌寡转移的病人中，54%经过新辅助治疗后实现了原发灶与转移灶同期切除，其中近50%的病人达到病理完全缓解，中位OS可达25.5个月，显著高于转移灶未达到病理完全缓解组和手术探查组（10.7、8.1个月）［20］。这也表明新辅助治疗同样适用于转移性胰腺癌。

5.3    探究以靶向治疗、免疫治疗为基础的新方案    近年来，针对胰腺癌靶向治疗和免疫治疗的研究不断开展。美国MD安德森癌症中心Strickler等［21］开展了针对索托拉西布治疗KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌病人的Ⅰ期和Ⅱ期研究，其中21%的病人达到部分缓解，79%的病人观察到目标肿瘤病灶缩小。Kemp等［22］也发现KRAS p.G12D的小分子抑制剂MRTX1133能够与免疫治疗联合抑制胰腺癌复发，有望成为胰腺癌治疗的潜在药物。此外，针对胰腺癌细胞外基质的靶向药物临床试验也在进行中，未来有望为胰腺癌治疗提供新的证据。

        综上所述，近年来新辅助治疗发展迅速，已经成为胰腺癌治疗的重要方法，其地位与手术和辅助治疗同样重要，虽然有些问题目前仍存争议，但新辅助治疗理念已深入人心，体现了治疗理念的进步，也代表着未来胰腺癌治疗的发展方向。希望广大外科医师以病人为中心，加深对胰腺癌新辅助治疗的理解，推动胰腺癌规范化治疗进程。

参考文献

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（2023-06-04收稿）