高松 赵天锁 高春涛 郝继辉
通信作者：郝继辉
天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤科
目的 探讨改良 FOLFIRINOX 新辅助化疗治疗可能切除胰腺癌的临床疗效。方法 采用回顾性横断面研究方法。收集2013年4月至2015年10月天津医科大学肿瘤医院收治的28例可能切除胰腺癌患者的临床病理资料。改良FOLFIRINOX方案(伊立替康135mg/m2，奥沙利铂64mg/m2，亚叶酸钙400mg/m2，5-氟尿嘧啶2400mg/m2，每2周重复)作为新辅助化疗方案。新辅助化疗结束3周后评估手术可行性并制订手术方案。观察指标：(1)新辅助化疗效果。(2)新辅助化疗不良事件。(3)手术及术后情况。(4)随访情况。采用门诊、电话及微信群方式进行随访，了解患者生存情况，随访日期截至2017年1月。偏态分布的计量资料以M(范围)表示。采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线。采用 Log-rank 检验进行生存分析。结果 (1)新辅助化疗效果：28例患者新辅助化疗中位周期为6个周期(3~12个周期)。28例患者治疗反应：部分缓解14例，疾病稳定10例，疾病进展4例。(2)新辅助化疗不良事件：28例患者中，22例发生不良事件，其中1~2级15例，3~4级7例。新辅助化疗期间无因不良反应死亡患者，相关不良反应经对症处理后均能维持原剂量化疗。(3)手术及术后情况：28例患者中，18例施行胰腺癌根治术，其中胰十二指肠切除术11例、胰体尾部切除联合脾脏切除术7例；手术包括切除并重建门静脉及肠系膜上静脉6例，腹腔干切除1例；R0切除10例，R1切除8例。18例患者中，8例发生术后并发症，其中胰瘘2例、胆瘘1例、胃排空功能障碍3例，吻合口出血1例、淋巴漏1例。所有并发症经保守治疗后好转，无行二次手术或术后30d内死亡患者。术后病理学 TNM 分期：I~II 期2例，III 期14例，IV 期2例；术后全部患者接受化疗。10例未施行手术患者继续原方案化疗。(4)随访情况：28例患者均获得随访，中位随访时间为13个月( 5~21个月)。随访期间15例患者死亡，其中5例为手术患者，10例为未施行手术患者。18例施行手术患者的中位无进展生存时间和中位总体生存时间分别为14个月和19个月，10例未施行手术患者分别为7个月和11个月，两者生存情况比较，差异均有统计学意义(χ2=7.335，9.950，P<>结论 改良 FOLFIRINOX 新辅助化疗治疗可能切除胰腺癌安全可行，患者能耐受较轻的不良反应；新辅助化疗后评估可行手术患者预后相对较好。
胰腺肿瘤；新辅助化疗；改良FOLFIRINOX方案
胰腺癌是恶性程度最高的消化系统肿瘤，预后极差，位于恶性肿瘤死亡原因的第4位，其发病率与病死率基本相等[1]。手术是胰腺癌目前唯一的潜在根治手段，但胰腺癌手术切除率极低，仅有18%~20%的患者有机会施行根治性手术[2]。45%~50%的患者就诊时因肿瘤包绕或侵犯局部重要血管，不能接受手术，称为“可能切除胰腺癌”，也称为局部进展期胰腺癌[3-4]。
目前FOLFIRINOX化疗方案已被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南作为一般状况较好的晚期胰腺癌的一线化疗方案[5-8]。然而，该方案在亚洲人群中的不良反应较重，导致患者生命质量下降，国内外一些医疗中心研究了改良FOLFIRINOX化疗方案[9-11]。有临床试验结果显示：改良FOLFIRINOX化疗方案疗效与原方案相当，但3~4度不良反应发生率明显降低[12]。本研究回顾性分析2013年4月至2015年10月我科收治的28例可能切除胰腺癌患者的临床病理资料，探讨改良FOLFIRINOX新辅助化疗的临床疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采用回顾性横断面研究方法。收集28例可能切除胰腺癌患者的临床病理资料，男15例，女13例；年龄20~74岁，平均年龄58岁。参照文献[13]，28例患者美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分：0分26例，1分2例；肿瘤部位：胰头钩突部18例，胰颈体部4例，胰尾部5例，多中心病灶1例；临床T分期：T3期22例，T4期6例；临床N分期：无淋巴结转移23例，有淋巴结转移5例。本研究通过我院伦理委员会审批，批号为20150134。患者及家属化疗前和术前均签署治疗知情同意书。
1.2 纳入标准和排除标准
纳入标准：(1)年龄为18~75岁。(2)经组织学与细胞学检查确定为胰腺导管腺癌。(3)新辅助化疗前各器官功能良好，ECOG体能状态评分为0分或1分。(4)经CT、MRI、EUS检查等多种影像学检查评估，多学科团队讨论为可能切除胰腺癌。(5)自愿接受改良FOLFIRINOX新辅助化疗。
排除标准：(1)放弃治疗。(2)新辅助化疗过程中出现严重不良反应，对症处理后效果不明显无法继续新辅助化疗。(3)接受新辅助化疗<>个周期。(4)不能接受定期随访。(5)既往恶性肿瘤病史。(6)既往接受胰腺手术。
1.3 治疗方法
改良FOLFIRINOX新辅助化疗方案：伊立替康135mg/m2，奥沙利铂64mg/m2，亚叶酸钙400mg/m2，5-氟尿嘧啶2400mg/m2，每2周重复。患者新辅助化疗前如存在梗阻性黄疸，统一行PTCD减轻黄疸，经药物治疗调整ALT、AST及TBil≤正常值1.5倍，Alb>30g/L时接受化疗。接受新辅助化疗前及每3个新辅助化疗周期后行腹上区CT或MRI检查评估新辅助化疗效果，新辅助化疗期间每5d复查血常规及肝肾功能，出现肿瘤进展或耐药时更改化疗方案。新辅助化疗不良反应参照WHO标准，分为0~4度，出现不良反应时及时给予对症支持治疗[14]。
新辅助化疗结束3周后评估手术可行性。根据肿瘤部位行胰十二指肠切除术、脾胰体尾切除术，累犯门静脉或肠系膜上静脉施行联合血管切除重建。术后按照新辅助化疗方案继续化疗。
1.4 观察指标和评价标准
观察指标：(1)新辅助化疗效果。(2)新辅助化疗不良事件。(3)手术及术后情况：手术方式、手术并发症、术后病理学检查情况及术后化疗情况。(4)随访情况：患者生存情况。
评价标准：按照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版评价新辅助化疗效果[15]。新辅助化疗不良事件分级依据不良事件通用术语标准(第3版)。术后病理学TNM分期参照美国癌症联合会(AJCC)胰腺癌分期(第8版)[16]。疾病无进展生存时间定义为从患者治疗开始到肿瘤进展、复发、远处转移或死亡的时间。总体生存时间定义从患者治疗开始到死亡或末次随访(对于失访患者)的时间。
1.5 随访
采用门诊、电话及微信群方式进行随访，了解患者生存情况，随访时间截至2017年1月。
1.6 统计学分析
应用SPSS20.0及GraphPadPrism6.0统计软件进行分析。偏态分布的计量资料以M(范围)表示。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。采用Log-rank检验进行生存分析。P<>为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新辅助化疗效果
28例患者新辅助化疗中位周期为6个周期(3~12个周期)。28例患者治疗反应：部分缓解14例，疾病稳定10例，疾病进展4例。4例疾病进展患者新辅助化疗过程中出现CA19-9、CEA及CA125的持续上升，影像学检查评估原发病灶增大，其中1例出现肝脏转移，评估为原发性耐药。4例疾病进展患者中，2例换用吉西他滨联合白蛋白紫杉醇化疗方案，2例换用吉西他滨联合替吉奥化疗方案。
2.2 新辅助化疗不良事件
28例患者中，22例发生不良事件，其中1~2级15例，3~4级7例。血液学毒性：WBC减少1~2级13例、3~4级4例，中性粒细胞减少1~2级15例、3~4级2例，淋巴细胞减少1~2级15例、3~4级2例，PLT减少1~2级14例、3~4级例3例。非血液学毒性反应：恶心呕吐1~2级18例、3~4级2例，周围神经病变1~2级4例、3~4级1例，腹泻1~2级15例、3~4级2例。同一患者可能出现多种不良反应。新辅助化疗期间无因不良反应死亡患者，相关不良反应经对症处理后均能维持原剂量化疗。
2.3 手术及术后情况
28例患者中，18例施行胰腺癌根治术，其中胰十二指肠切除术11例、胰体尾部切除联合脾脏切除术7例；手术包括切除并重建门静脉及肠系膜上静脉6例，腹腔干切除1例；R0切除10例，R1切除8例。18例患者中，8例发生术后并发症，其中胰瘘2例、胆瘘1例、胃排空功能障碍3例，吻合口出血1例、淋巴漏1例。所有并发症均经保守治疗后好转，无行二次手术或术后30d内死亡患者。术后病理学TNM分期：I~II期2例，III期14例，IV期2例；术后全部患者接受化疗。10例未施行手术患者继续原方案治疗。
2.4 随访情况
28例患者均获得随访，中位随访时间为13个月(5~21个月)。随访期间15例患者死亡，其中5例为手术患者，10例为未施行手术患者。18例施行手术患者的中位无进展生存时间和中位总体生存时间分别为14个月和19个月，10例未施行手术患者分别为7个月和11个月，两者生存情况比较，差异均有统计学意义(χ2=7.335，9.950，P<>。见图1，2。
3 讨论
胰腺癌由于特殊的生物学特性和解剖位置，其可切除率在消化系统肿瘤中最低，约为18%[17]。该疾病的预后极差，中位生存时间仅为6.8个月[18]。PRODIGE4-ACCORD11试验结果显示：FOLFIRINOX方案较吉西他滨单药化疗显著延长转移性胰腺癌患者的中位生存时间(11.1个月比6.8个月)，且客观反应率显著提高(31.6%比9.4%)[5-6]。但由于该方案为奥沙利铂、伊立替康及5-氟尿嘧啶的联合，不良反应极大，只能在一般状况较好的患者人群中使用。临床医师对该方案进行不同方式的改良，以其达到“减毒等效”甚至“减毒增效”的目的。有研究结果显示：将伊立替康剂量由180mg/m2降为165mg/m2后，3~4级腹泻及中性粒细胞减少的不良反应发生率明显下降，且中位生存时间仍能达到8个月[19]。还有学者提出取消氟尿嘧啶400mg/m2团注，中性粒细胞降低的发生率下降至3%，转移性胰腺癌患者生存时间延长至约9个月[20]。
2015年NCCN指南中已明确指出FOLFIRINOX方案可作为身体状况较好的局部晚期可能切除胰腺癌患者的新辅助化疗方案[21]。Blazer等[19]报道使用不含亚叶酸钙的改良FOLFIRINOX方案新辅助化疗局部晚期胰腺癌，手术切除率为44%，R0切除率为86%。白雪莉等[22]提出将伊立替康降至135mg/m2，同时奥沙利铂降低至68mg/m2并取消氟尿嘧啶团注，作为局部进展胰腺癌的新辅助化疗方案，患者耐受良好，R0切除率可达50.0%，1年生存率达到57.9%。本研究为进一步提高新辅助化疗的安全性，将奥沙利铂用量进一步减少至原剂量的75%，即64mg/m2，化疗后手术切除率达到64.3%(18/28)，R0切除率达到55.6%(10/18)，术后多数患者无重大并发症发生，且体质恢复良好，能耐受原剂量改良FOLFIRINOX方案的术后辅助化疗。
基于本研究结果，笔者初步认为：改良FOLFIRINOX方案可作为局部进展期胰腺癌的一线新辅助化疗方案，并且该方案具有治疗周期短，经济花费较吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案较少等优点，易于在临床推广。但目前仍有几个问题尚待解决：(1)虽然个体化病情存在差异，但改良FOLFIRINOX作为新辅助化疗的术前确切化疗周期尚难确定。(2)新辅助化疗后的手术可切除性评估方式尚需进一步规范和改进，对于可疑受累及的肠系膜上动静脉或门静脉周围软组织为化疗后纤维结缔组织增生抑或是肿瘤残存的判断，尚缺乏有效影像学评估方法。(3)对于新辅助化疗后，局部血管仍有肿瘤侵犯患者，是否需要联合或序贯放疗。(4)术后采取何种化疗方案进行辅助治疗。综上，改良FOLFIRINOX新辅助化疗方案治疗可能切除胰腺癌安全可行，新辅助化疗后评估可行手术患者预后相对较好。但由于本研究样本尚小，需要进一步大样本量随机对照研究结果验证。
参考文献略
高松，赵天锁，高春涛，等.改良FOLFIRINOX新辅助化疗治疗可能切除胰腺癌的临床疗效[J].中华消化外科杂志，2017，16(10)：1013-1017.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2017.10.007.
Gao Song，Zhao Tiansuo，Gao Chuntao，et al.Clinicalefficacy of modified FOLFIRINOX as neoadjuvant chemotherapy for borderline resectablepancreatic cancer[J].Chin J Dig Surg，2017，16(10)：1013-1017.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2017.10.007.
(收稿日期:2017-09-11)
(本文编辑：夏浪)
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