作者：陈功（广州中山大学肿瘤医院 结直肠外科）
近来，结直肠外科医生的朋友圈经常看到一个公众号“聚焦DCR”，他们旨在将全球有关结直肠疾病（主要是肿瘤）诊治领域内经典的外文文献与著作翻译为中文，介绍给国内同行，我也拜读过其中好几篇，获益匪浅。最近几日，接到圈中挚友、DCR翻译小组发起人之一孙凌宇医生的邀请，希望我帮助审校DCR小组刚刚翻译的《日本，美国，欧洲结直肠癌指南的比较》一文并写一篇评论。接到孙哥邀请，不甚荣幸，欣然接受，并趁此机会，把日本大肠癌学会（JSCCR）指南大概浏览了一遍，写下此文，就当做完成孙哥交给的作业。
背景信息：
这篇文章原题为“comparisonof the guidelines for colorectal cancer in Japan, the USA and Europe”，是2017年9月在线发表于Annalsof Gastroenterological Surgery的一篇综述类文章，作者是来自日本东京大学医院肿瘤外科的医生。
该文章旨在分析日本JSCCR、美国NCCN和欧洲ESMO结直肠癌指南的差异，所对照指南版本分别是：2016版JSCCR指南（结直肠癌治疗指南）、2017版NCCN结肠癌/直肠癌临床实践指南（未见参考引文，但在文章描述中提及2017 V2版结肠癌 v3版直肠癌）、2013版ESMO早期结肠癌临床实践指南（目前最新版）、2013/2017版直肠癌临床实践指南、2016版转移性结直肠癌处理的共识指南。
作者首先在摘要和介绍中强调，“比较各指南中描述的CRC的治疗方案，特别是关于：（i）局部治疗，包括内镜下治疗和低位直肠癌经肛切除; （ii）外科淋巴结清扫，包括治疗伴有侧方淋巴结转移的低位直肠癌和腹腔镜手术; （iii）化疗。”
个人评论：
1.翻译质量很高
DCR翻译小组对本文的翻译，整体来说水平很高，我仅仅改动了很少的几个地方。最大的改动算是内镜下息肉的Kudo'spit pattern classification,其实我也是第一次接触这个名词，在网络检索才知道这是日本学者Kudo(工藤)创立的专门用于内镜下息肉表明腺管开口形态学的分类方法，是在内镜诊疗领域被广泛使用的一个名词。译者简单译为“Kudo分类”稍显简单，对于多数外科医生来说，无法知道这个分类主要是关于什么内容的。
2.原文质量一般
这也是我这篇点评文章取名为“一叶障目，不见泰山”的主要理由。或者说，这篇文章比较的仅仅是细节、战术层面的东西，而对于宏观原则、战略上的比较，完全没有，所以我说这篇文章质量不高，也许，作者并没有认真去阅读、理解这三大指南。当然，由于作者在开篇就交代了主要只是比较早癌局部治疗、直肠癌侧方淋巴结清扫、化疗方案三个方面，也许从最初设计就注定了本文只能成文至此。
3.对原文所述指南比较的一些具体看法：
a) 早癌的局部治疗：
一致性相对较高，三个指南也比较统一，没有过多评论，认可作者的看法。
b) 直肠癌侧方淋巴清扫问题：
作者强调了对于临床分期II/III期、肿瘤位置在腹膜反折下方的低位直肠癌，日本指南常规行TME+LLND，这一点我没异议，毕竟日本同道如此做是一个常规，合不合理可以深入讨论，但作者认为ESMO/NCCN指南的观点是推荐术前CRT+TME，而不做LLND（without LLND）,我觉得这就是有点偷换概念的意思了，用“常规清扫”替代了“治疗性清扫”的概念。对于低位II/III期直肠癌（属于传统意义的‘局部进展期直肠癌’），即便没有LLN转移，ESMO/NCCN也基本常规推荐术前CRT（有关ESMO危险度分层的亚组患者稍后详述），有LLNM就更不必说了，肯定也是推荐术前CRT。确实，不管ESMO还是NCCN均不推荐常规LLND，但对于“根治性手术”的定义，两个指南均强调“尽可能把清扫范围外的可疑转移淋巴结切除或活检。如果无临床可疑转移的淋巴结，不推荐扩大的淋巴结清扫术”。所以，ESMO/NCCN也是要求治疗性清扫的，只是不推荐常规清扫。
而从作者的观点来看，似乎日本指南对于LLNM也是不推荐术前放疗的，而是直接LLND，那实际情况到底如何？对于这个问题的评论，请看下述，我统一放在直肠癌术前放化疗的评论里一起阐述。
c）化疗问题：
具体药物方面，最大的不同就是日本目前临床上使用大量的口服氟化嘧啶类药物，体现了日本作为FU口服制剂的第一研发大国的特色，而在欧美，基本只有卡培他滨，在中国还多了S-1（尽管目前我国指南尚未纳入，但在实际临床实践中还是有的，尤其在晚期化疗），部分偏远贫穷地方可能还有替加氟或优福定在使用。好奇的是，MMC在日本也是批准使用的，有效率如何呢？是否国内也可以探索一下？
这部分最大的问题就在于NCCN指南2017V1版已经更新了“左右半”内容，一线治疗时，将EGFR单抗靶向药物西妥昔单抗或帕尼单抗仅限制在RAS野生型原发瘤位于左半结肠的晚期患者中使用，但作者并未指出这点不同。当然，由于更新的时效性，ESMO指南尚未更改左右半内容，但2017年也专门出了一个特别文章。
4.本文没比较的一些更重要的指南间差异：
a) 直肠癌诊疗相关：
这是欠缺最多的一块，感觉作者除了注意到LLND那点内容以外，整个直肠癌指南内容均有缺失，主要包括如下几方面
i. 直肠癌的术前检查：基于MRI评估的T3亚分期，EMVI概念，仅有ESMO指南有，NCCN和日本指南均无。
ii. 直肠癌局部危险度分级系统：基于高分辨率MRI检查，然后根据DISTANCE评价体系（一共6个重要参数:肿瘤距离肛缘距离、T分期、肛管直肠环受累状态、N分期、MRF状态、EMVI状态）来对直肠癌的盆腔局部复发风险进行分级：极好、好、中、差、极差。（表-1）这是ESMO指南独创的，NCCN和日本指南也没有。
iii. 基于危险度的直肠癌精细化分层治疗策略：不适合局部切除的进展期直肠癌，ESMO指南根据具体风险分层推荐不同的治疗策略（表-1），但NCCN和日本指南均无。
iv. 局部进展期直肠癌术前治疗问题：NCCN推荐太笼统，所有LARC（>T3或N+）均做，主要是CRT，ESMO分层最精细，同样的LARC，危险度分层跨度好、中、差和极差，治疗模式也包括直接手术和术前治疗，而术前治疗模式中，对于5X5短程放疗和CRT也做了相对清晰的规定。
那么，日本指南就没有推荐直肠癌术前放/化疗吗？以前我本人几乎没关注过日本指南，主要原因是自己不懂日语，看不懂原版的日本指南，所以几乎平时得到的信息就是听国内一些同事交流时候说起来，基本也就是这个意思：可切除的直肠癌，日本不做术前放化疗。那么，真实情况真如此吗？这是我第一次接触英文版的日本结直肠癌指南，我特别把2016版JSCCR指南的英文版找出来仔细阅读，发现情况并非如此：指南中把直肠癌的手术治疗是放在第一章，只有描述外科的细节问题，例如TME原则、淋巴清扫原则、LLND原则，但并没有说手术时机，也就是说到底哪些患者直接手术、哪些患者应该新辅助治疗。而“放射治疗”单独作为“第6章”放在后面，第1点描述“辅助性放疗”，其中第三小点是关于“术前放疗”的：原文如下“ Preoperative radiotherapy is indicated for patients with T stage clinically diagnosed as 'invasion depth cT3 (SS/A) or deeper or cN-positive'”，翻译为中文就是“术前放疗的适应证是临床T分期为浸润深度达到cT3(SS/A)或更深或N分期阳性的患者”，注：日本分期中T3指癌种穿透肠壁固有肌层，SS指在有浆膜覆盖的部位，肿瘤局限在浆膜下层；A指无浆膜覆盖部位，肿瘤局限在外膜以内;尽管在后面的“临床问题“，第CQ-18，”is preoperative chemoradiotherapy effective in patients with rectalcancer? In the USA and Europe, although preoperative chemoradiotherapy haslowered local recurrence rates in comparison with TME-only, reports suggestthat it has not contributed to improved survival rates. In Japan, wheresurgical methods differ from the USA and Europe, the efficacy of preoperativechemoradiotherapy has not been established in regard to rectal cancers in whichthe lower margin of the tumor is closer to the anus than the peritoneal reflection(evidence level B).”,中文为“术前放化疗对于直肠癌患者有效吗？在美国和欧洲，虽然术前放化疗与仅行TME相比降低了局部复发率，但研究结果显示，术前放化疗并未改善生存率。日本的外科手术方式与欧美不同。而对于肿瘤下界位于腹膜返折以下的直肠癌，术前放化疗的有效性尚未确立(证据等级B)”
看起来，CQ-18的描述和指南第六章放射治疗的推荐有矛盾之处，一方面这里说的是“放化疗”，而前面说的是“放疗”，是否有区别，无法判断，我们姑且认为是同一回事。但从指南的结构来看，所有的“临床问题”是作为“评论”放在指南最后一部分，大意就是对指南推荐的一些补充说明，我理解它的信度与效力是要弱于前面的指南推荐的。
很显然，从指南规定的角度看，日本指南和NCCN指南几乎是一样的，对术前放疗的推荐力度比ESMO还大、还宽泛。当然，具体临床实践中医生是否遵守指南，这是另外一个问题。对于一个伴有LLNM的直肠癌，难道就像作者说的直接TME+LLND？还是作者也没认真看自己国内的JSCCR指南？还有我们中国的同道一直认为日本不做可切除直肠癌的术前治疗，又是看了哪一本日本指南得出的信息？还望知情人赐教。
b）晚期疾病的处理：
i. 可切除mCRC（肝/肺转移）的围手术期处理原则：ESMO指南基于“预后信息”和“技术难度”给出相对比较详细的处理策略和路径，如图-1，哪些患者应该直接手术/局部治疗，哪些应该新辅助治疗，倾向性相对清晰，但NCCN指南是比较模糊的，都可以选择，无倾向性；日本指南根本就没有术前新辅助治疗这回事。
ii. 疾病分类：ESMO指南首先提出寡转移和广泛性转移的概念，并针对寡转移做出了相对比较系统的治疗策略规划（局部治疗工具箱以及全身治疗），这在NCCN和日本指南里尚未体现。
结语
由此可见，正如作者所说，美国、欧洲和日本指南的共性是主要的，差异是不多，但也是客观存在的。一致性最好的是早期结肠癌的诊疗，差异最大的是直肠癌指南。但在我看来，具体的技术手段、药物、方案的差别才是最小的（外科操作细节另当别论），而指南体现的思想和策略差别才是主要的，这也是我对日本同道这篇文章整体评价不高的主要理由。三个指南中，我认为最好的、最有临床指导价值的还是ESMO指南。最后还是用这句话来结束：指南不是万能，但没有指南，却是万万不能的。
表-1. ESMO关于M0直肠癌基于TNM风险分期的推荐治疗方法选择
图-1. ESMO指南基于肿瘤学和外科学标准的患者分类法
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